Cell子刊：贾伟/刘铁民/郑晓皎团队揭示肠道细菌缓解抑郁症新机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

抑郁症是全球健康的一个重大负担，而COVID-19大流行对心理健康的不利影响加剧了这一问题。 尽管抑郁症是公共卫生的重要挑战，但由于其复杂的发病机制、患者之间的个体差异、环境影响以及其他因素，对抑郁症的治疗仍然不足。现有的抑郁症临床药物往往效果有限，导致重度抑郁症的复发率高。此外，某些广泛使用的抗抑郁药物甚至可能导致或加重症状，因此，迫切需要探索创新的治疗策略和药理学机制。

肠脑轴（gut-brain axis） 促进肠道微生物和代谢物之间的双向交流，已成为治疗抑郁症的有前途的靶标。全面了解肠道微生物和抑郁症之间复杂的分子机制对于开发新的治疗方法至关重要。尽管调节肠道微生物作为潜在的治疗靶点在抑郁症研究中获得了相当多的关注，但特定的肠道细菌和药理活性代谢物在抑郁症治疗中的功能作用仍在很大程度上未被探索。

2024年4月5日，上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟教授、郑晓皎教授及复旦大学生命科学学院刘铁民教授等团队合作，在Cell Metabolism期刊发表了题为：Gut bacteria-driven homovanillic acid alleviates depression by modulating synaptic integrity 的研究论文。

该研究发现，肠道细菌的代谢产物高香草酸（HVA） 通过抑制自噬性死亡来保护受损的海马体神经元，进而缓解抑郁。 这些发现凸显了肠脑轴和微生物-代谢物相互作用在抑郁症中的关键作用，为抑郁症治疗提供了潜在新策略。

以往的研究主要关注利用微生物或代谢物作为抑郁症的诊断标志物，而最近一项发表在Cell Metabolism期刊的一项研究建立了抑郁症严重程度和血清脯氨酸水平之间的因果关系，揭示了代谢物在抑郁症发病机制中的作用 【2】 。然而，代谢物干预在缓解抑郁症方面的治疗效果的探索有限，突显了阐明肠道微生物群、代谢和抑郁症之间的信号通路的必要性。

在这项研究中，研究团队对抑郁症患者的肠道微生物群和代谢模式进行了表征，研究了两种小鼠模型——慢性不可预测的温和应激（CUMS）诱导的抑郁症小鼠模型和皮质酮（CORT）诱导的抑郁症小鼠模型，还一步探讨了肠道微生物代谢物与突触功能相互作用的机制，突触功能是抑郁症情绪和认知的一个潜在关键调节器。该研究的总体目标是阐明抑郁症中肠道微生物群-大脑信号轴的复杂相互作用和分子机制，为开发针对抑郁症的靶向治疗开辟新途径。

研究团队发现，抑郁症人类患者和抑郁症模型小鼠中，肠道细菌——长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）和肠道罗斯拜瑞氏菌（Roseburia intestinalis）和神经递质高香草酸（HVA）的消耗。虽然肠道罗斯拜瑞氏菌不直接产生高香草酸，但它能够增加长双歧杆菌的丰度，从而导致高香草酸的产生。这突显了肠道微生物群在调节肠道神经递质生产方面的协同作用。

向慢性不可预测的温和应激（CUMS）诱导的抑郁症小鼠模型和皮质酮（CORT）诱导的抑郁症小鼠模型注射高香草酸 、长双歧杆菌或肠道罗斯拜瑞氏菌，均显著改善了抑郁症状。

从机制上讲，高香草酸通过防止微管相关蛋白1轻链3（LC3）和SQSTM1/p62蛋白的过度降解来抑制突触的自噬死亡，保护海马体神经元的突触前膜。

总的来说，该研究发现抑郁症患者的 肠道微生物群存在显著紊乱，且伴有高香草酸下降，长双歧杆菌可以直接产生高香草酸，而肠道罗斯拜瑞氏菌虽不产生高香草酸，但能够促进长双歧杆菌生长。这两种肠道细菌或高香草酸均可有效缓解两种抑郁症小鼠模型的抑郁表型，并进一步揭示了高香草酸通过抑制突触的自噬死亡，保护海马体神经元的突触前膜，从而缓解抑郁症的机制。

值得一提的是，高香草酸的底物是含酪氨酸的化合物，因此，富含酪氨酸的食物（例如瘦肉、鱼、乳制品和坚果）可能具有调节情绪的作用。 补充长双歧杆菌和肠道罗斯拜瑞氏菌，加上富含酪氨酸的食物，可能是治疗抑郁症的有效策略。 这些发现凸显了肠脑轴和微生物-代谢物相互作用在抑郁症中的关键作用，为抑郁症治疗提供了潜在新策略。

论文链接：

1. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00089-5

2. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00128-0