GLP-1出现前的肥胖治疗药物

引言

肥胖是全球面临的公共卫生问题，预计到2030年，全球有超过10亿人会受到其影响。仅靠干预生活方式实现体重管理非常困难，而通过手术进行减肥也并不适合所有患者（限于 II 或III 级肥胖）。通过药物的手段来实现减肥，越来越收到医生和患者的青睐。

今天，我们看一下在GLP-1药物用于减肥前，有哪些药物已经在临床被用于控制体重。

1、奥利司他（Orlistat）

奥利司他是一种胃肠脂肪酶抑制剂，在全球范围内被批准用于长期体重管理。它通过阻止甘油三酯水解成可吸收的单酸甘油酯和游离脂肪酸来减少脂质的吸收，从而负向调节机体的热量平衡。

图注：奥利司他减肥机制

临床随机对照试验显示，奥利司他在 30 至240 mg 剂量范围内，将肥胖患者体重减轻了 5–10%。

在一项为期一年的试验中，奥利司他治疗组中有 9.1% 的患者初始体重下降了≥20%，而安慰剂治疗组的这一比例为 6.1% 。

评估奥利司他效果的最长的双盲 RCT 是为期四年的XENDOS 试验，该试验显示了奥利司他可以显著控制肥胖患者的体重和预防 T2DM 的功效(n = 3,304)。

2、西布曲明（Sibutramine）

西布曲明是是一种有效的抑制血清素和去甲肾上腺素的抑制剂，可增强饱腹感。由于 SCOUT 研究表明非致命性心血管事件的不断发生，该药物在大多数国家被撤出市场，不过它在巴西和俄罗斯等一些国家仍然可以长期使用。

图注：西布曲明作用机制示意图

随机对照试验 (RCT) 中报告的西布曲明可以使肥胖患者体重减轻 5-10%。在一项双盲RCT (n = 362) 中，肥胖患者在接受15 mg 西布曲明治疗54 周后体重减轻了 8.3%，而安慰剂组体重减轻了 4.9%。连续使用10 至 20 mg 西布曲明两年后，共有 43% 的患者保持体重减轻，而安慰剂组的这一比例为 16%。

西布曲明还可长期保持其功效并防止体重反弹， 接受西布曲明治疗的肥胖患者一年后，共有 75% 的患者体重保持减轻，而安慰剂组的这一比例为 12% (p<0.001)。

3、芬特明（Phentermine）

芬特明是一种非典型安非他明类似物，通过去甲肾上腺素 激动 作用抑制食欲。 由于缺乏长期研究，它在美国和其他几个国家被批准用于短期（仅 12 周）治疗肥胖症。 真实世界数据表明，它是一种可以长期使用且安全的药物。 目前尚无关于该药物的长期研究，但芬特明与托吡酯联用在被广泛的进行临床试验研究。

图注：芬特明作用机制示意图

4、纳曲酮+安非他酮联合使用（naltrexone+bupropion，NB）

自 2014 年以来，纳曲酮与安非他酮(NB) 的组合在美国和欧洲用于肥胖症的长期管理 。 纳曲酮是阿片受体拮抗剂，安非他酮是多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。 安非他酮降低食欲的机制尚不完全清楚，可能通过减少食物奖励或直接影响下丘脑，增加饱腹感。 单独使用纳曲酮并不能显著减轻体重，不过 与安非他酮的联合使用可以起到协同作用，实现减少食物摄入并减轻体重的效果。

图注：纳曲酮+安非他酮联合使用作用机制图

一项双盲随机对照试验纳入了 1,496 名肥胖且高血压和/或血脂异常的患者。 结果表明，接受 NB 治疗（32 mg/360 mg）结合低热量饮食（每天不足500 kcal）并增加体力活动，56 周后患者平均体重减轻了 8.2%，而安慰剂组为 1.4%。

肥胖和 T2DM 患者在接受NB 治疗后也能实现体重减轻。 一项双盲随机对照试验(n = 505) 中，NB结合低热量饮食（每天不足 500 kcal）和增加体力活动 56 周，体重平均变化为-5.0%，安慰剂组为-1.8%。

5、芬特明+托吡酯联合疗法（Phentermine + Topiramate）

芬特明联合托吡酯（PHEN/TPM）自2012 年以来已在美国获得批准。 芬特明是一种 α-肾上腺素能受体拮抗剂，具有抑制食欲的功能 ， 作为安非他明类似物，它刺激作用于下丘脑的去甲肾上腺素的释放。 托吡酯是一种抗惊厥药，作用于 γ-氨基丁酸(GABA) 受体，尽管已知它可以减少食物摄入（尤其是食欲）和强迫性饮食，但 其 减肥的机制尚不清楚。

图注：PHEN/TPM疗法作用机制图

CONQUER 试验是一项双盲 III 期随机对照试验(n = 2,487)，评估PHEN/TPM 15/92 mg 联 合饮食 和体力活动治疗肥胖症和两种以上体重相关并发症的患者。 这项研究 表明 ，与安慰剂组的-1.2% 相比，PH EN/TPM组 的体重减轻了 8.6% 。

为期 52 周的延伸研究（SEQUEL研究； n = 676）评估了 PHEN/TPM 15/92 mg 的维持治疗。在 108 周结束时，接受PHEN/TPM 治疗的患者体重平均减轻了初始体重的 10.5%，而接受安慰剂治疗的患者体重减轻了 1.8% (p<0.0001)。

在索马鲁肽之前，PHEN/TPM 是临床中表现最优的减肥药物，也是唯一达到平均减重10% 的药物。