获2024年ARCH首笔独家领投，这家源自杜克大学的biotech凭什么？

今年1月，生物制药公司Basking Biosciences（以下简称“Basking”）成功完成5500万美元的融资，这轮融资由美国生命健康领域最大的风投机构之一的ARCH Venture Partners 领投，其他投资者包括 Insight Partners、Platanus、Solas BioVentures 、 RTW Investments， Longview Ventures、Rev1 Ventures 和俄亥俄州立大学。

据动脉橙数据库，这笔融资是2024年ARCH的首笔独家领投。Basking成立于2019年，目前正在开发一种可逆的溶栓治疗急性缺血性中风（AIS）的疗法，并利用生物化学的特性来开发对与凝血和止血有关的蛋白质具有高亲和力和特异性的适体。

布局RNA药物巨头Alnylam Pharmaceuticals、基因治疗公司Bluebird Bio，CAR-T细胞疗法公司Juno Therapeutics，以及碱基编辑公司Beam的ARCH，看中了Basking什么？

杜克大学实验室孵化，研发RNA适配体治疗中风

Basking的新药项目基于Bruce Sullenger博士和Shahid Nimjee博士在杜克大学实验室的研究成果。这两位博士不仅是Basking的创始人，还是RNA适配体的产生和应用方面的知名专家。

图源：Basking官网

Shahid Nimjee在耶鲁大学获得本科学位，之后在杜克大学获得医学博士学位。毕业后，他担任俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心（OSUWMC）的教授和执业神经外科医生，主要治疗中风患者。在医学院实习期间，Nimjee经常接触到一些因血栓堵塞或动脉狭窄而导致大脑缺氧的缺血性中风患者，但彼时尚缺乏有效的临床方案。

为了寻找有效的临床治疗方案，他加入了杜克大学Bruce Sullenger博士的研究实验室。该实验室专注于评估抗vWF合剂及其解毒剂在治疗血栓栓塞性中风方面的潜力。值得一提的是，Bruce Sullenger博士是全球知名的 RNA 生物学专家，同时也是Joseph W. and Dorothy W. Beard实验外科杰出教授和杜克大学转化研究中心主任。彼时的Sullenger博士刚刚开始研究RNA生物化学的一个新兴领域——aptamers（适配体）

aptamer一词源于拉丁文“aptus”和“meros”，前者意为"适合"，后者意为"部分"。适配体是短的单链DNA或RNA分子，可以选择性地与特定靶标结合，包括蛋白质、肽、碳水化合物、小分子、毒素甚至活细胞。加入Sullenger博士的研究实验室后，Nimjee 便开始研究利用适配体治疗中风。

靶向vWF高效溶栓，即将启动临床 II 期

在对大血管闭塞性中风患者的脑组织中取出的血凝块组织进行深入分析后，Nimjee博士发现，血凝块不仅包含纤维蛋白原（一种促进血凝块形成的蛋白质），还包含血小板和一种重要的血液因子——von Willebrand factor（vWF）。vWF是血栓的关键结构成分，并且在凝血过程中发挥着驱动作用。它遍布于整个血栓凝块中，负责血栓的形成、稳定以及扩张。

图源：Basking官网

Nimjee博士的团队进一步证实，与非中风患者相比，中风患者体内的vWF含量更高。此外，在针对大血管闭塞性中风的临床前模型中，他们通过利用适配体来靶向vWF，成功地在血栓形成后将其破坏，从而减少了脑中风的发生。基于这一发现，他们开发了一种名为BB-031的RNA适配体，它能够与vWF结合并抑制其活性。

BB-031可以在注射后立即发挥溶栓效果，并在停止给药后迅速恢复正常的凝血功能。相较于现有的重组组织纤溶酶原激活剂（rtPA），BB-031的给药时间窗更长，特异性更高，仅与vWF结合，专门溶解由vWF介导的血栓，而不影响其他类型的血栓或正常的血管功能。在多个缺血性中风的小型和大型动物非临床模型中进行的研究表明，BB-031 能够在中风发生后 6 小时内重新打开脑部闭塞的阻塞动脉，恢复脑部血流。

在临床1期研究中，志愿者通过静脉推注接受BB-031或安慰剂（比例为6：2）治疗，单次递增剂量范围为0.1mg/kg至4.0mg/kg。研究发现，在整个28天的观察期内，BB-031展现出了良好的安全性和耐受性，并未出现显著的不良事件。Basking 计划今年启动BB-031的急性缺血性中风 (AIS) 临床 II 期试验 RAISE 研究。

此外，Nimjee团队还设计了一款名为BB-025的特异性逆转剂。这是一种与BB-031互补的快速作用逆转寡核苷酸，能够快速中和BB-031的药理活性，在出现出血或其他并发症时及时停止溶栓作用。据Basking官网，BB-025 即将进入临床 I 期试验。

图源：Basking官网

国产替奈普酶获批上市，AIS治疗迎新突破

急性缺血性卒中（AIS）治疗的关键在于尽早开通闭塞血管，挽救缺血半暗带。自1995年NINDS研究确立重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）在AIS静脉溶栓治疗中的基石地位以来，大量的临床实践与实验研究均证实，静脉溶栓能够有效挽救缺血半暗带，显著减轻AIS患者的神经功能缺损，改善预后。目前，静脉溶栓是《中国急性缺血性卒中诊治指南（2023年）》推荐的改善急性缺血性卒中最有效的治疗措施之一。

在静脉溶栓药物中，rt-PA是目前公认的第一选择。除此之外，新型溶栓药替奈普酶（TNK）也越来越受到关注。TNK相较于rt-PA半衰期更长，给药方便，血管再通率高，有着更好的临床应用前景。

在一系列临床研究中，研究者们发现，相较其他剂量，0.25 mg/kg的TNK具有更佳的功能预后和更低的出血转化风险。2022年，欧洲卒中组织大会（ESOC）公布的AcT研究进一步证实，在溶栓治疗窗口期内，使用0.25 mg/kg的TNK与标准0.9 mg/kg的阿替普酶相比，具有非劣效性，这为在4.5小时静脉溶栓窗内使用TNK提供了强有力的证据。

然而，值得注意的是，这些研究主要是在以白人为主的西方国家进行的，因此其结果不能直接应用于亚洲人群，特别是考虑到亚洲人被认为具有更高的溶栓后出血转化风险。为了解决这一问题，首都医科大学附属北京天坛医院的研究团队自2018年起，启动了TRACE（Tenecteplase Reperfusion therapy in Acute ischaemic Cerebrovascular Events）系列研究，旨在探索我国自主研发的TNK——rhTNK-tPA在亚洲人群中的脑梗适应症。TRACE系列的第一步研究，即TRACE-I，其结果已于2022年发表。研究显示，对于发病3小时内的中国急性脑梗患者，0.25 mg/kg的rhTNK-tPA具有良好的耐受性。这一发现与之前在高加索人群中的研究结果相吻合，为替奈普酶在亚洲人群中的应用提供了重要的参考依据。

去年2月，中国首都医科大学附属北京天坛医院的李姝雅博士在ISC大会上公布了TRACE-Ⅱ研究结果，研究论文也同步发表于《柳叶刀》。

TRACE-Ⅱ由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授牵头，全国53家中心参与，是一项前瞻性、开放标签、终点盲法、非劣效设计的随机对照Ⅲ期临床试验。该研究旨在评估对于发病4.5小时内且符合溶栓适应症、不考虑行血管内治疗的脑梗患者，0.25 mg/kg rhTNK-tPA是否非劣效于0.9 mg/kg的阿替普酶。

研究结果显示，在中国人群中，rhTNK-tPA治疗发病4.5小时内的急性缺血性卒中患者的疗效不劣于阿替普酶，且两种药物存在相似的安全性结局。这表明静脉溶栓窗内使用rhTNK-tPA替代阿替普酶可能是合理的。

今年2月，石药集团宣布其附属公司石药集团明复乐药业（广州）有限公司开发的明复乐®（注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂）（rhTNK-tPA）（1.0×107 IU/16 mg/支）用于治疗急性缺血性卒中患者的溶栓治疗（发病<4.5h）的新适应症已获中华人民共和国国家药品监督管理局上市批准。该药品的上市填补了国内替奈普酶的空白，让更多患者可以用上最新一代溶栓药物，有望改写急性缺血性卒中患者静脉溶栓治疗的临床诊治指南，为更多患者带来福音。

* 参考资料：

中国医学论坛报《窗内TNK又添力证，中国研究再发强音——TRACE-Ⅱ研究》

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