非小细胞肺癌的现代治疗

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前言

肺癌（LC）是全世界最常见的肿瘤类型之一，在肿瘤中死亡率最高。根据GLOBOCAN的最新数据，2020年，全球有超过220万人被诊断为肺癌，近180万人死亡。其中大约85%的肺癌患者被诊断为非小细胞肺癌（NSCLC），其中肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）是NSCLC最常见的亚型。

吸烟是LC形成的最关键风险因素，占死亡人数的三分之二以上，并且在高达80%的病例中是可追踪的原因。燃烧产物含有各种致癌物质，如多环芳烃和烟草特有的N-亚硝胺。这些致癌物质的存在可能导致特定致癌基因（如KRAS）的激活和抑癌基因（TSG）的抑制。

目前的LC诊断通常基于免疫组化而非形态学，生物标志物是不确定情况下的决定因素。随着下一代测序技术的发展和成本的降低，基因筛查在LC中越来越普遍。已经发现特定的突变和基因改变会影响肺部肿瘤的发生。这些改变包括EGFR、KRAS、ALK、B-RAF和ROS1。

多年来，非小细胞肺癌的治疗已经从传统的手术、化疗和放疗发展到更具针对性和微创的方法。个性化治疗的使用提高了治疗的预期疗效，同时降低了严重不良反应（AE）的频率。一些已建立的现代方法，包括免疫疗法和靶向治疗，以及实验性分子方法，如CRISPR和纳米颗粒。这些现代疗法的多功能性允许多种治疗选择，如单剂使用、与现有传统治疗相结合或纳入新的治疗方案。因此，患者甚至可以在NSCLC的晚期存活，从而提高生存指标，如总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）。

常规治疗

由于NSCLC的高死亡率，非常需要开发新的、更有效的治疗方法，新疗法已经开始在NSCLC治疗中发挥更重要的作用。尽管如此，手术、放疗和化疗等经典方法仍然在世界范围内普遍使用。

外科手术

手术切除肿瘤一直是NSCLC早期患者的黄金标准，但前提是肿瘤是可切除的，并且患者能够在手术中存活下来。根据肿瘤的大小、位置和肺储备水平，手术包括切除肺叶、肺段或整个肺。

最古老的外科干预技术是开胸、后外侧开胸和肌肉保留开胸。然而，由于技术的发展，可视胸腔镜手术（VATS）越来越受欢迎。根据大量研究，胸腔镜手术明显优于开胸手术，切除的淋巴结更少，术中出血和创伤更少，术后并发症更少，住院时间更短，康复更快，3年和5年生存率更好。VATS的限制可能源于使用该技术需要丰富的经验和成本较高。

放射治疗

放射治疗是NSCLC治疗的另一种重要形式。它可以作为辅助或新辅助治疗应用于NSCLC的每个阶段。技术发展和诊断成像使放射治疗对患者来说更加精确和安全。放射治疗有几种技术：低剂量、延长治疗时间的常规放射治疗；高剂量、短治疗时间的立体定向放射治疗（SBRT），以及调强、长治疗时间的放射治疗。

放射治疗可以单独进行，也可以与其他类型的NSCLC治疗一起进行，如手术、化疗、免疫疗法、纳米颗粒治疗、靶向治疗和CRISPR-Cas9治疗。

化疗

化疗中使用的药物利用了肿瘤细胞更强烈的有丝分裂能力，这使得这些药物对肿瘤更具毒性。基于铂的药物经常被使用，它们优先与鸟嘌呤和腺苷上的N7原子加合，这种结合过程阻碍了DNA的复制和转录，最终导致细胞凋亡。

给患者服用的药物类型取决于他们的表现状态（PS，0-5级），根据美国临床肿瘤学会的指南，对于PS为0或1的患者，细胞毒性药物的最佳组合是顺铂或卡铂与紫杉醇、吉西他滨、多西他赛、长春瑞滨、伊立替康或培美曲塞。接受这种治疗的患者可以存活8-10个月。PS为2的患者只能用非铂类药物进行有效治疗。PS为3的患者通常不会从化疗中受益。

化疗可以与放疗、免疫疗法、靶向治疗、手术和纳米颗粒治疗相结合。目前，对癌症治疗最广泛的研究是化疗和手术方法的结合。研究表明，新辅助化疗主要用于癌症的早期，该方法能够减少肿瘤质量，使手术可行。研究表明，辅助化疗在降低IB期癌症患者死亡率方面非常成功。使用铂化合物的辅助化疗有可能成为NSCL IB–IIIA期的标准治疗。

免疫治疗

免疫疗法是癌症治疗的最新形式之一。目前，在LC的治疗中，免疫检查点抑制剂（ICI）是最有前景的方法。一般来说，ICI可能有助于先前治疗的NSCLC患者获得更好的OS和PFS。此外，临床试验表明，与传统方法相比，这种方法的耐受性良好，即使在联合免疫疗法的情况下也是如此。

对于无驱动突变的转移性NSCLC，靶向PD-1或PD-L1的ICI是一线治疗的基石，用作单药治疗，与化疗联合使用，或与其他ICI联合使用。方法的选择主要取决于PD-L1表达水平和组织学亚型。在肿瘤中PD-L1高水平表达（≥50%）的患者中，最常见的是PD-1抑制剂pembrolizumab （Keytruda）；PDL1抑制剂atezolizumab（Tecentriq）和PD-1抑制剂cemiplimab（Libtayo）。

肿瘤PD-L1低表达（1-49%）或阴性（<1%）的患者通常接受pemrolizumab联合铂类化疗，或不太常见的atezolizumab联合铂类化疗。PD-1抑制剂nivolumab（Opdivo）和CTLA4抑制剂ipilimumab（Yervoy）被批准用于肿瘤PD-L1表达≥1%的患者，提供了无化疗的选择。无论PD-L1表达如何，Nivolumab联合ipilimumab和有限化疗也被批准。

2022年11月，FDA基于III期POSEIDON试验，批准PD-L1抑制剂durvalumab（Imfinzi）联合tremelimumab（Imjudo）和铂类化疗用于无EGFR突变或ALK易位的转移性NSCLC。同一个月，FDA根据EMPOWER-Lung III期试验，批准了cemiplimab联合铂类化疗作为无EGFR、ALK或ROS1异常的转移性NSCLC的一线治疗方案。

抗血管生成治疗

在NSCLC中，癌细胞产生血管内皮生长因子（VEGF），特别是这种分子的两种形式，VEGF-A和VEGF-B，这导致强烈的血管生成和肿瘤细胞更好的血液供应，使其能够生长和增殖。靶向VEGF及其受体可以通过抑制肿瘤血管生成，减少对肿瘤的氧气和营养供应来减缓肿瘤进展。

贝伐单抗是一种靶向VEGF-a的人源化单克隆抗体，抑制血管生成和肿瘤生长。它与厄洛替尼或ICI（如atezolizumab）等药物联合用于治疗NSCLC。Ramucirumab是另一种具有抗血管生成特性的单克隆抗体，它与VEGFR2的细胞外结构域结合，阻止VEGF与其受体结合并阻断新血管的形成。最近于2020年5月，Ramucirumab被批准与厄洛替尼联合用于EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）突变的转移性NSCLC的一线治疗。

靶向治疗

NSCLC的靶向治疗侧重于识别EGFR和MAPK/ERK途径的突变，以及ALK和ROS1基因融合。这些突变会过度刺激细胞增殖、分化和生长，最终导致癌变。多项研究表明，这些突变可以单独存在，也可以同时存在。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）osimertinib（Tagrisso）是治疗EGFR突变NSCLC的标准药物，alectinib（Alecensa）是治疗ALK易位阳性NSCLC的标准药物。其他几种EGFR和ALK TKI也可用一线或后线治疗。EGFR/cMET双特异性抗体amivantamab（Rybrevant）和EGFR TKI mobocertinib（Exkivity）是EGFR外显子20插入突变患者的选择，这些患者对经典EGFR抑制剂反应不佳。

ROS1抑制剂包括crizotinib（Xalkori）和entrectinib（Rozlytrek）被批准用于ROS1突变的NSCLC。BRAF抑制剂dabrafenib（Tafinar）和MEK抑制剂trametinib（Mekinst）的组合被批准用于BRAF-V600E突变的 NSCLC。Capmatinib（Tabrecta）和tepotinib（Tepmetko）可用于MET外显子14跳跃突变患者，而selpercatinib（Retevmo）和pralsetinib（Gavreto）可用于RET融合的NSCLC。

Sotolasib（Lumakras）是首个获得FDA加速批准的KRAS抑制剂，用于经先前治疗的转移性KRAS-G12C NSCLC。根据第二阶段的KRYSTAL-1试验，于2022年12月FDA加速批准了adagrasib（Krazati），adagrasib与多西他赛的III期试验正在进行中。2022年8月，基于二期DESTINY-Lung02试验，抗体偶联药物trastuzumab deruxtecan（Enhertu）成为首个获得FDA加速批准的HER2靶向治疗用于HER2突变转移性NSCLC。使用生物标志物靶向疗法治疗的驱动基因突变患者可以在后线进行免疫治疗。

新兴疗法

根据Clarivate的数据，截至2023年1月12日，NSCLC拥有肿瘤学领域最具活力的管线之一，有330多种药物正在积极的临床开发中。后期管线跨越了广泛的作用机制和药物类别。

ICI在NSCLC管线中占有重要地位。许多新型PD-1/PD-L1抑制剂正处于III期开发阶段，例如retifanlimab。TIGIT是一种新的免疫检查点靶点，在三期中有几个候选。尽管在两个三期试验（SKYSCRAPER-01和SKYS CRAPER-02）中，以 tiragolumab为基础的联合疗法遭遇挫折，但tiragolumab联合atezolizumab对比durvalumab的III期试验（SKYSCRAPER）仍在进行中。其他新型检查点靶标包括CD73和NKG2A，III期 PACIFIC-9 试验正在测试oleclumab（抗CD73）或monalizumab（抗NKG2A）联合durvalumab在不可切除的III期NSCLC患者中的效果。

此外，在之前未经治疗的具有某些EGFR突变的转移性NSCLC的MARIPOSA III期试验中，正在评估EGFR TKI lazertinib联合amivantamab 与osimertinib的对比。第三阶段MARIPOSA-2试验正在测试amivantamab联合化疗加或不加lazertinib用于先前经osimertinib治疗的患者。HER3靶向ADC patritumab deruxtecan用于某些EGFR突变型的III期NSCLC患者，正在进行II期临床试验（HERTHENA-Lung01）。

多靶向血管生成抑制剂lenvatinib正在转移性NSCLC中进行评估。III期LEAP-008试验比较了既往免疫治疗和化疗后，lenvatinib单药或联合pembrolizumab与多西他赛的疗效。第三阶段LEAP-006试验正在评估将lenvatinib添加到pembrolizumab和化疗中作为一线治疗对无进展生存期和总生存期的益处。但在LEAP-007的III期试验中，PD-L1阳性的既往未治疗患者中，lenvatinib加pembrolizumab未能提高总生存率，这给LEAP-006蒙上了一层阴影。

MET是EGFR TKI获得性耐药的生物标志物。三期SAFFRON试验正在先前经osimertinib治疗的EGFR突变和MET过表达的转移性NSCLC患者中，评估MET抑制剂savolitinib联合osimertinib治疗中的效果。Telisotuzumab vedotin是一种抗MET ADC，目前正处于III期临床开发阶段，用于先前治疗过的MET过表达的转移性NSCLC患者。

两种TROP2靶向ADC，sacituzumab govitecan和datopotamab deruxtecan，正在先前经免疫治疗和化疗后的转移性NSCLC患者中进行III期临床试验。datopotamab deruxtecan还在其他III期试验中，与一线pembrolizumab联合或不联合化疗进行测试。

NSCLC治疗药物的市场情况

根据Clarivate 的数据，非小细胞肺癌药物在主要市场的销售额总计241亿美元，主要由ICI主导（145亿美元；60%的份额），pembrolizumab是最畅销的药物（99亿美元）。

EGFR靶向疗法和ALK/ROS1抑制剂分别达到39亿美元和16亿美元，这主要得益于osimertinib（33亿美元，销售额第二高的药物）和alectinib（9.1亿美元）的强劲销售。细胞毒性药物的销售额达到24亿美元，超过血管生成抑制剂（11亿美元）。2021年，BRAF、MEK、MET、RET和KRAS抑制剂的总销售额为6.5亿美元。

预计到2031年，NSCLC药物市场将增加一倍，达到480亿美元。预计ICI将获得超过一半的销售额（260亿美元），Pembrolizumab将保持其最高地位（164亿美元）。此外，预计到2031年，EGFR靶向疗法的销售额将达到115亿美元；osimertinib的持续品牌扩张将是主要的销售驱动因素（102亿美元）。ALK和ROS1抑制剂预计将获得39亿美元的收入，其中alectinib的收入为18亿美元。BRAF、MEK、MET、RET、KRAS和HER2抑制剂的增长将相对缓慢（加起来29亿美元），因为这些驱动基因突变非常罕见，在某些情况下，还存在同类竞争。血管生成抑制剂预计将收入12亿美元，其中lenvatinib收入5.6亿美元。抗HER3和抗TROP2 ADC的销量可能会很低。

小结

常规疗法，包括手术、放疗和化疗，仍然是NSCLC的主要治疗方法。然而，尽管这些治疗有了显著的发展和改善，OS和PFS仍然不令人满意，尤其是对于癌症的晚期。因此，开发新的更先进的疗法至关重要。近年来，免疫疗法越来越受欢迎，已成为非小细胞肺癌最有前途的治疗方法之一。它增加了PFS和OS，同时对大多数患者来说仍然相对安全。

传统的治疗方法是基于切除肿瘤或使用细胞毒性药物。相比之下，现代方法针对肿瘤发生的原因，从而降低对周围非癌组织的影响。目前的技术及其不断改进为LC护理提供了多样化的方法。将成熟和创新的治疗形式相结合，使肿瘤学家能够基于突变或遗传景观，开展个性化治疗，并增加患者的生存机会。

参考文献：

1. The non-small-cell lung cancer drug market. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan 23.

2. Modern therapies of nonsmall cell lung cancer. J Appl Genet.2023 Sep 12.

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