博采众长丨颅内CR！年轻肺癌患者突破脑转移困境

*仅供医学专业人士阅读参考

创新大环结构，三代ALK-TKI强效缩瘤

近年来肺癌领域的诊疗技术取得了飞速的进步，包括手术方法的改进、化疗药物的更新、放疗技术的提升以及免疫治疗的兴起等，但肺癌的五年生存率仍然处于较低水平（约小于18%[1]）。究其原因，主要与局部复发和远处转移的发生有关，其中脑转移尤为常见。研究显示[2-3]，驱动基因突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者脑转移的发生率更高。约30%的ALK基因融合（ALK+）肺癌患者在初诊时就已经发生脑转移，三年内脑转移发生率可高达60%[4-5]，这部分患者的预后普遍不佳，给治疗带来了极大的挑战。

随着精准医学时代的不断发展，众多低毒高效的小分子靶向治疗药物——克唑替尼、阿来替尼、洛拉替尼等ALK抑制剂（ALK-TKI）研发上市，有效提高了ALK+肺腺癌患者的生存率，改善了脑转移患者的生存预后。其中，具有更高血脑屏障通透性的第三代ALK-TKI洛拉替尼，在相关研究中[6]就展现出令人惊艳的脑转移防治效果。本期“临床实战荟”将分享一例基线伴有脑转移的ALK+晚期NSCLC患者使用洛拉替尼的诊疗经过。本案中洛拉替尼的一线应用，迅速发挥了快速缩瘤的功效，1个月达到部分缓解（PR），半年内达到颅内完全缓解（CR）。至今，该患者已用药超过18个月，洛拉替尼的稳定疗效使患者长期获益，且药物安全性可管可控。该病例由常州市肿瘤医院周彤教授提供，同时邀请江苏省肿瘤医院史美祺教授进行点评。

病例简介

一、基本情况

基本信息：男，39岁，既往体健

初诊时间：2022年9月17日

初诊主诉：体检发现肺占位1周+

现病史：2022年9月上旬，患者体检查胸部CT示“左肺结节，左肺门淋巴结肿大”，今来我院进一步就诊。

相关检查：

• PET-CT：左肺下叶外基底段结节灶伴FDG代谢增高，考虑恶性病变，左侧额叶区稍高密度灶，考虑脑转移；双侧锁骨区、纵隔内（1R/2R/3A/4R/4L/5/6/7/8组）及左肺门（10L）多发肿大淋巴结伴FDG增高，考虑转移性淋巴结。

• 头颅MRI：脑内多发转移瘤。

图1.基线影像：PET-CT及头颅MRI

• 左侧锁骨上淋巴结穿刺病理：低分化癌，考虑腺癌，结合病史及免疫组化，考虑肺来源。

图2.病理图片

• 免疫组化：CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（个别+）、p40（-）、CK20（-）、CK5/6（-）、Ki-67（20%+）。PDL1：阳性，表达在肿瘤细胞膜、浆，TPS>50%。

• 基因检测：EML4-ALK融合突变（丰度：60.43%）、EGFR扩增

临床诊断：左肺腺癌（cT2N3M1c，IVB期），伴脑转移，ALK+，ECOG：0分

二、治疗经过

经肺癌多学科诊疗（MDT）讨论后，予以患者一线洛拉替尼（100mgqd）治疗。

三、疗效评估

洛拉替尼治疗后的影像学变化：

图3.洛拉替尼治疗前后的影像学图像对比

患者服用洛拉替尼后，定期接受随访复查，第1次复查（2022年11月）示：肺部病灶和颅内病灶明显缩小，疗效评估：PR。至第3次复查（2023年3月），疗效评估：肺部维持PR，头颅病灶已完全消失，达颅内CR。末次复查（2023年9月）评估结果同前，病情非常平稳，患者从开始用药至今，无进展生存期（PFS）已达18个月，仍持续获益中。

洛拉替尼治疗后的血脂及肝功指标变化：

图4.洛拉替尼治疗后的血脂（左上：甘油三酯，右上：胆固醇）及肝功[下：谷丙转氨酶（ALT）]指标变化

• 高脂血症处理：予以“瑞舒伐他汀联合非诺贝特”降脂治疗，最高点短暂停药，后将洛拉替尼减量至75mg，联合瑞舒伐他汀单药治疗后，血脂保持平稳

• 肝损处理：间断口服护肝药物，洛拉替尼减量后，肝功能保持平稳

四、病例总结

该患者为年轻男性，因体检发现肺占位1周而确诊ALK+晚期NSCLC，伴脑转移。经肺癌MDT讨论，一线予以患者洛拉替尼这一个性化的靶向治疗方案。经过1个月+的治疗，患者的肺部和颅内病灶明显缩小，疗效评估PR。至第3次复查时，肺部病灶维持PR，颅内病灶已达到CR。患者从开始用药至今，PFS已达18个月，仍持续获益中，并且末次随访的疗效评估结果同前，病情非常稳定，未见疾病进展。尽管在治疗过程中，患者出现了高脂血症和肝损，但经过及时的干预处理后得到了控制。该病例体现了洛拉替尼强大的血脑屏障穿透能力，精准靶向脑转移病灶持续缩瘤至消失，此外，洛拉替尼作为一线用药，在病灶得到快速缩小的同时，安全性也可管可控。

专家点评

肺癌脑转移是临床治疗中的一大难题，可能导致严重的神经症状，如头痛、呕吐、癫痫发作、肢体瘫痪、二便失禁等[7-8]，极大地影响了患者的生活质量。随着医学技术的不断进步和新型靶向药物的研发，我们看到了更多的治疗可能性。与传统细胞毒性药物相比，靶向药物具有更小的分子质量、更好的血脑屏障通透性及更好的安全性[9]。洛拉替尼作为新一代的靶向药物代表，通过引入大环酰胺结构，整体结构更加紧凑、分子量更小，显著提高了抗肿瘤活性、抗耐药活性和CNS穿透性，且其IC50值更低、抑制性和选择性更强，为肺癌脑转移的难题提供了新的治疗策略[10-13]。

CROWN研究[6]报告了洛拉替尼一线治疗晚期ALK+NSCLC患者的疗效与安全性。截至36.7个月随访分析数据，洛拉替尼组患者的中位PFS仍未达到（NR），而克唑替尼组仅为9.3个月（HR=0.27）。CROWN研究还特别关注了基线伴有脑转移患者的治疗情况。洛拉替尼组与克唑替尼组患者的PFS分别为NR与7.2个月（HR=0.21），颅内客观缓解率（IC-ORR）分别为83.3%与23.3%，颅内完全缓解（IC-CR）率分别为72.2%与7.7%，中位颅内持续缓解时间（IC-DOR）分别为NR与10.2个月。这些数据充分证明了洛拉替尼在治疗伴有脑转移的晚期肺癌患者中的优越疗效，尤其是极高的IC-CR率意味着洛拉替尼可以让70%以上脑转移患者的颅内病灶完全消失，在数值上较前代ALK-TKI达到2倍以上（一代10.5%[14]，二代27.3%-33.3%[15-17]），可以说洛拉替尼在一众ALK-TKI当中的一线治疗疗效卓越。

而在安全性方面，CROWN研究针对洛拉替尼治疗晚期ALK+NSCLC患者伴或不伴基线脑转移中枢神经系统不良事件（CNS AEs）进行了报道，结果显示洛拉替尼3年内 CNS AEs的发生率随用药时间延长明显降低，且3年后仅有非常少的1级不良反应，用药后所有患者的总体生活质量及神经认知障碍均得到了维持或改善，与是否脑转移无关，超过一半的CNS AEs在没有干预或洛拉替尼剂量调整的情况下得到解决。此外，因CNS AE调整洛拉替尼用药量，不会影响患者的颅内疗效。且在CROWN研究期间，接受洛拉替尼治疗的患者健康状态得到维持[18]。

除了临床研究，真实世界的应用情况也证明了洛拉替尼的疗效和安全性，本案例就是临床实践的真实写照。该患者一线使用洛拉替尼后迅速控制了肿瘤进展，精准消灭了颅内病灶，显著延长了生存期并提高了生活质量。同时，该患者在使用过程中出现的高脂血症和肝损等不良反应均得到了有效的管理和控制。目前该患者的PFS已达18个月，显示出长期获益的趋势。

史美褀 教授

• 江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师，教授，硕士生导师

• 江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业

• 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会常务委员

• 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常务委员

• 中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞和小细胞肺癌专家委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

• 中国抗癌协会肺癌专中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员

• 泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席

• 中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员

• 江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员

• 江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

• 江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员

• 江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长

• 国际肺癌协会会员，ASCO会员

• 专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过近80项国际国内多中心肺癌临床新药研究试验，发表论文100余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项。

周彤 教授

• 常州市肿瘤医院 肿瘤中心副主任 肿瘤内科副主任 肺癌病区主任

• 主任医师 硕士生导师

• 中国抗癌协会整合医学专委会肺癌学组 委员

• 中国医促会胸部肿瘤学分会 委员

• 中国医药文化协会全民健康素养促进委员会 委员

• 江苏省医学会化疗与生物治疗分会委员

• 江苏省肿瘤防治联盟肺癌专委员会副主任委员

• 江苏省老年医学会肿瘤学分会 常务委员

• 江苏省整合医学研究会肺癌专委会常委

• 江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会委员

• 江苏省抗癌协会肿瘤营养专委会 委员

• 江苏省抗癌协会多原发与原发不明肿瘤专委会 委员

参考文献：

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[18] Benjamin J. Solomon, Todd M. Bauer, Sai-Hong Ignatius Ou, et al. Post Hoc Analysis of Lorlatinib Intracranial Efficacy and Safety in Patients With ALK-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer From the Phase III CROWN Study. J. Clin. Oncol. 2022. Doi: 10.1200/JCO.21.02278

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