Cancer Research | 南京大学医学院附属鼓楼医院余德才教授团队揭示β-catenin突变型肝癌氨代谢重编程机理

肝癌是目前我国第 4 位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康，其中 75%-85% 是肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）。尽管外科治疗、介入、放疗等传统疗法以及靶向、免疫治疗等创新疗法均取得了一定的进步，但各种治疗手段的反应率不高，加上并发肝功能不全等因素，故肝癌总体生存期近20年总体未显著改善。因此，亟需了解肝癌进展的新机制，寻找肝癌新的治疗靶点和手段。肝癌作为一种典型的代谢相关性肿瘤，在谷氨酰胺、葡萄糖、脂质、酮体等代谢途径表现出高活性的代谢异常。最新研究表明，肿瘤微环境中的氨不再是单一的有害物质和代谢废物，它还可以作为肿瘤生物合成的基本氮源，被其他肿瘤循环利用，促进肿瘤的发生发展。

近日，南京大学医学院附属鼓楼医院肝胆与肝移植外科余德才教授团队在国际期刊Cancer Research杂志上发表题为“β-Catenin Activation Reprograms Ammonia Metabolism to Promote Senescence Resistance in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文。该研究发现β-catenin 通过调控氨代谢重编程，维持氨稳态，对抗肿瘤细胞衰老，从而促进肝癌进展。而 SLC4A11 有望成为 β-catenin 突变型肝癌衰老诱导治疗的新靶点。

南京大学医学院附属鼓楼医院余德才等科研人员发现 β-catenin 激活突变的肝癌患者血氨升高，具有旺盛的氮代谢。异常激活的 β-catenin 主要通过谷氨酰胺分解代谢增加氨的合成。15NH4Cl 代谢流结果显示，β-catenin 的激活促进肝癌细胞利用氨生成谷氨酸、天冬氨酸和脯氨酸等其他代谢产物；并且 β-catenin 通过 LEF1 转录调控谷氨酸脱氢酶 GLUD1 促进氨的利用。同时 β-catenin/TCF4 诱导氨转运体 SLC4A11 的转录，以排出多余的氨，SLC4A11 在肝癌组织中表达上调，SLC4A11 的高表达与不良预后相关。体内外实验证实，敲除 SLC4A11 通过阻断氨的排泄诱导肝癌细胞衰老并且抑制肿瘤的生长。此外， 血氨水平的升高促进 β-catenin 突变型肝癌的进展，而敲除 SLC4A11 削弱了 β-catenin 突变型肝癌抵抗衰老的能力同时阻碍氨促进的 β-catenin 突变型肝癌的进展。

图1. 文章模式图

综上所述，β-catenin 通过调控氨代谢重编程，维持氨稳态，对抗肿瘤细胞衰老，从而促进肝癌进展。而 SLC4A11 有望成为 β-catenin 突变型肝癌衰老诱导治疗的新靶点。

南京大学医学院毕业生王烨博士为该论文第一作者，南京大学医学院附属鼓楼医院余德才教授、黎兵华主治医师为该论文共同通讯作者。

论文链接 https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-0673

本期来源： AutophagyAdvances

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