如何改善高达90%的临床阶段药物研发失败率？密歇根大学/BMS提出的STAR思路了解下

众所周知，药物研发是一项长周期、高成本、高风险的工作，从早期药物发现到临床上市使用约耗时10-15年，花费10-20亿美元。高风险体现在即使药物进入临床Ⅰ期研究阶段后，依然有90%的药物会研发失败。如果将临床前阶段也算在内，这个数字比90%还要高。药物失败的原因大致包括四点，缺少有效性（40%-50%）、毒性不可接受（30%）、药物类药性质差（10%-15%）、商业化需求不足（10%）。下图展示了一个药物从靶点验证到上市的过程，包括时间、成本占比和每个阶段的成功率。随着过去几十年的经验和技术积累，为何临床阶段药物的研发失败率依然高达90%？有没有进一步降低这一数字的空间？

先看一下过往药物研发成功的经验。

虽然临床研发过程中，40%-50%的化合物是因有效性不足而失败，但其实临床前一直致力于改善候选药物的有效性。从靶点验证阶段开始，就通过遗传学、基因组学和蛋白质组学技术在细胞、组织、动物模型层面，对靶点进行了全面研究和确认。在候选药物筛选阶段，计算机技术、高通量筛选，甚至人工智能和机器学习技术，已广泛应用。为获得高亲和力、高特异性的分子，通常会进行大量的构效关系（structure-activity relationship, SAR）研究。在临床前研究阶段，很多化合物都显示出非常不错的动物药效。临床阶段，为提高药物的成功率，尤其是来自药效方面的挑战，biomarkers也开始广泛用于目标人群筛选。但即使经历了以上所有科学、全面、先进的研究，有效性问题带来的高失败率依然横亘于此。

无独有偶，安全性研究呢？是因为不够重视导致临床出现的不可接受毒性吗？实际上，为了避免药物推进到临床阶段出现不可控毒性，临床前开展了各种毒理学研究。药物毒性通常来自于在靶和脱靶毒性。为了避免出现脱靶，除了和自身靶点结合，临床前还会开展与其它靶点的结合研究，至少拿到与其它靶点的选择性在10倍以上的分子（如激酶活性）。另外，为了避免出现对重要器官产生毒性，还会进行诸如hERG实验，以确认潜在的心脏毒性风险。此外，还会在多个种属考察药物潜在的急性、慢性毒性。采用标准组合试验考察遗传毒性。但是，看似系统、全面的非临床毒理学研究，依然未能避免大量分子因安全性问题，止步于临床。

除了有效性和安全性，类药性质差也会导致一些分子无法继续推进。在二十世纪九十年代，药物因类药性质失败的比例在30%-40%，时至今日，这一数字已经降低到10%-15%。这一进步，很大程度上归功于类药方面愈加科学、严格的筛选标准，比如溶解度、渗透性、蛋白结合、代谢稳定性和体内药代动力学。比较知名的是小分子化药的“Rule of 5”，即类药5原则，少于5对氢键供体、分子量小于500、cLogP小于5、少于10对氢键受体、极性表面积小于140A2。渗透性方面，通常认为2×10-6- 2×10-6cm/s为佳。体外代谢稳定性方面，t1/2超过45-60min较好。体内药代动力学方面，绝对生物利用度>30%、t1/2>4-6h，CL<25%更契合类药标准。经过各个角度参考标准的制定、层层筛选，因类药性质差而失败的化合物大幅减少。不过，这一比例依然还有10%-15%。

除了以上三种情况，候选药物也会因为市场需求不足或公司其它策略性调整停止开发，比如公司合并、临床推进过慢导致无竞争优势。比如现在新晋药王PD-1抗体Keytruda，在临床初期的时候，就被Merck放入货架，差点卖掉。很多MNC企业每年都会对产品管线调整，即使没有出现明确的安全性或有效性信号，出于公司策略性考量，有些候选分子也会从管线中消失不见。

那问题来了，明知安全性、有效性、类药性质等问题的重要性，工业界也一直致力于用新技术、更全面的研究降低以上风险可能引入的产品开发失败，为什么失败率还是居高不下呢？是不是还是有一些东西被忽略了，未引起足够重视？

这还要从药物研发的源头说起—靶点验证。靶点验证分两种情况，一种是确认目标靶点与人类疾病确实是相关的。前文也提到，通常会进行各种遗传学、蛋白质组学及动物模型等方面的研究。但不可否认的是，体内-体外、动物-人体之间的差异依然存在，先进的技术可能会缩小鸿沟，但委实有限。越是FIH的药物，这一风险也就越高。实际上，一个靶点只有在作用于该靶点的药物成功上市后，才算靶点验证通过。有趣的靶点千千万万，能成药的万里挑一。比如免疫检查点之类的靶点，自从2014年首个PD-1抗体上市以来，只有一个LAG-3抗体跌跌撞撞艰难上市，大部分靶点还陷在临床的泥沼里。另外一种靶点验证维度指的是候选化合物是否作用于目标靶点，比如前文提及的SAR研究、靶点的选择性/特异性研究。严格意义上讲，候选化合物的脱靶研究是无法完全研究透彻的。即使单抗类药物，依然有20%-25%的脱靶风险，小分子脱靶更是其很难摆脱的宿命。

靶点并不是唯一的挑战，有些研发理念也有待改变。过往研发思路过度重视活性/选择性方面的SAR优化，过度看重预设的类药性质标准，忽略了药物在正常组织和疾病组织之间的暴露量/选择性的平衡。一个理想的候选分子画像应该是高活性、特异性好（无脱靶）、疾病组织高暴露（保障药效）、健康组织低暴露（降低毒性）。以暴露量为例，现有理念比较重视游离药物的血浆暴露量。认为血浆中的游离药物浓度与组织中的一致，但实际情况并非完全如此。很多药物的失败并不是因为这个药不作用于该靶点，恰恰相反，大部分药物的靶点结合、药理学作用的发挥都是没问题的，失败的主要原因是在临床MTD剂量下依然不能产生令人满意的药效，但已经产生了对正常器官不可接受的毒性。如果继续增加剂量，药效是达到了，但人没了。还有些药物，在低剂量下就已经对正常器官产生毒性，而此时疾病靶器官还没产生药效。暴露量在疾病靶组织/正产健康组织之间的选择性，是传统研发理念或研发路径中，未引起足够重视的。当然，也有例外，靶向CNS的药物，是将组织间暴露量视为筛选标准的，通常会将药物能否通过血脑屏障、能否入脑、血/脑比作为筛选依据。

试想一下，为什么都是EGFR抑制剂，gefinitib、lapatinib、erlotinib和vandetanib拥有类似的药效团，适应症为何明显不同呢？同时BTK抑制剂，ibrutinib、acalabrutinib和zanubrutinib为何临床有效性/安全性特点各异呢？FDA批准开展临床试验的11款雌激素受体调节剂，结构非常相似，有的失败，有的成功，成功的适应症也有不同。从SAR和类药性质角度并不能完全解释。那么除了药物活性/特异性和类药性质的区别，药物在疾病靶组织/正常健康组织之间的暴露量选择性差异，会不会也是重要原因之一呢？

如何进一步提高药物研发成功率呢？

密歇根大学和BMS在传统筛选思路基础上提出了结构-组织暴露量/选择性-活性关系研究的概念，即structure‒tissue exposure/selectivity-activity relationship, STAR，把药物在疾病靶器官和正常器官之间的暴露量的选择性作为筛选指标之一。STAR体系基于3个角度将候选分子分为4大类，第一个角度与传统理念一致，基于构效关系研究候选分子的对目标靶点的活性/选择性；第二个角度则是基于药物在不同组织中的暴露量选择性；最后一个角度是平衡临床有效性/毒性所需剂量，每个指标均有高、低之分。STAR体系4分类如下图所示。

Class Ⅰ属于高活性、高选择性，疾病组织和健康组织之间的暴露量选择性也高。这类药物毒性低，且仅需要低剂量即可达到充分的药效，是最理想，临床最容易成功的分子。

Class Ⅱ属于高活性、高选择性，疾病组织和健康组织之间的暴露量选择性低。这类药物，为达到充分的药效，需要比较高的剂量才能实现。高剂量会使健康组织暴露量过高，出现不可接受毒性。基于传统研发路径失败的药物，即追求高活性、高选择性、高血浆暴露量，忽视组织暴露的选择性的药物，大部分属于这一类别。

ClassⅢ属于低活性/选择性，疾病组织和健康组织之间的暴露量选择性高。这类药物为实现充分的药效，往往需要低至中等剂量。

ClassⅣ属于低活性/选择性，疾病组织和健康组织之间的暴露量选择性也低。这类药物临床即使给予高剂量可能也无法达到充分的药效。ClassⅣ是4类药物中最不容易成药的，应该在药物研发早期就淘汰掉。

STAR较传统研发路径增加了组织暴露量的概念。需要检测疾病组织的暴露量（如AUC）、正常重要器官的暴露量（如AUC），并进行选择性计算。当然，STAR不像SAR，已经实现高通量设计和筛选。STAR如果要检测所有组织，工作量太大，适用于候选化合物比较少的情况，可以考虑检测影响生命功能的重要器官的暴露量。可以在先导化合物优化完，已经找到具备不错活性、特异性，体外ADME及体内血浆暴露情况可以接受的若干化合物，再对组织暴露情况进行确认，如下图所示。

最后

前期写过两篇关于研发成功率相关主题的文章，《Pfizer是如何将药物研发成功率从2%提高到21%的》、《阿斯利康将研发成功率从4%提高的19%的“6R”原则及案例分享》。Pfizer的3 Pillar原则中的第一个原则就是靶部位暴露量（exposure at the site of action）。阿斯利康“6R”原则中的其中1个“R”就是Right tissue，即正确的组织。密歇根大学和BMS团队强调的结构-组织暴露量/选择性-活性关系研究的概念（structure‒tissue exposure/selectivity-activity relationship, STAR），实际上与Pfizer和阿斯利康的研发理念中有相似之处，均将疾病靶组织达到充分暴露视为候选分子成药的关键。只不过，密歇根大学/BMS提出的概念更进一步，不仅要在目标组织有充分暴露，而且还要有一定的组织选择性，使目标组织暴露量明显高于其它健康非靶组织，从而实现高效、低毒的目的。当然，STAR体系并不能让研发成功率一下提升到100%，毕竟这只是影响药物研发成功率的诸多因素之一，但毫无疑问，传统体系+STAR的融合是能明显改善药物研发成功率的。

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