“防”胜于“治”，SMA基因筛查

作者 | 霍柱洪1 林芳2

指导老师 | 李伟3 任珊3

单位 | 1.广西科技大学，2.广西医科大学，3.柳州市人民医院

01

什么是SMA？

脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)简称脊肌萎缩，是一种由于脊髓前角运动神经元细胞退行性变，导致进行性肢体近端肌无力、肌萎缩的常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病。

SMA在新生儿中的发病率约为1/10 000,携带者频率为1/50～1/40。因此，对产检孕妇进行SMN1基因突变筛查和高风险胎儿产前诊断，避免SMA患儿的出生有利于优生优育。

02

SMA的分型

SMA根据起病年龄和临床表现具体分为0～Ⅳ型。

01

脊髓性肌萎缩症0型：

患儿一般在出生前发病，若不治疗，一般存活不超过1个月。

02

脊髓性肌萎缩症I型(Werdnig-Hoffman病)：

亦称严重型，患儿于6月龄以内发病，全身出现严重肌无力和肌张力减弱，腱反射消失或减退，没有倚托不能坐，通常在2岁前因肺部感染而死亡，是临床类型最严重类型。

03

脊髓性肌萎缩症Ⅱ型：

又称中间型，患儿于出生后6～18个月发病，肢体的近端对称无力为主，下肢比上肢重，能坐却不能站立、行走，大多数患儿能存活到青少年。

04

脊髓性肌萎缩症Ⅲ型(Kugelburg-Welander病)：

多数儿童期或青春期发病，患儿可以独立走动，病情缓慢，能存活到成年。

05

脊髓性肌萎缩症Ⅳ型：

亦称为成年型，临床表现较轻，发病和进展隐匿，生存时间与常人相近，但患者可有行走困难[1]。

03

SMA的发病机制及相关基因

SMA的首要致病机制是位于5q染色体上的运动神经元存活（survival motor neuron,SMN)基因发生突变，导致其编码产物SMN蛋白的表达下降，由于该蛋白在全身组织中均有表达，其中在脊髓运动神经元中表达最高，因此SMN蛋白的缺失造成运动神经元退化和广泛的肌肉无力与萎缩。

SMN基因是SMA的致病基因，定位于5q11.2～5q.13.3,编码全长294个氨基酸的蛋白质。SMN基因有2个高度同源的拷贝，即端粒侧SMN1和着丝粒侧SMN2。

SMN1位于染色体5q13，该区域500kb范围内还存在1个高度同源的SMN2(SMNc)基因，二者仅相差5个碱基，其中2个碱基位于外显子7(c.840C/T)和8(c.*239G/A)中，另外3个位于第6、7内含子。SMN基因终止密码子位于外显子7的3’末端，外显子8不编码氨基酸.

因此，SMN1和SMN2的编码区序列仅在外显子7中存在1个差异碱基(c.840C/T)。c.840T破坏了剪接增强子(ESE)活性,使得SMN2基因外显子7被剪接掉，产物为截短体，导致有功能的SMN蛋白只占10%[1]。因此，SMN1变异是SMA发病的主要原因。

04

SMA的实验室检查

1.基因检测：

MLPA、qPCR等可检测SMN1基因拷贝数变异，如第7号或者第7、8号外显子纯合缺失突变。

MLPA方法是目前SMN基因拷贝数检测的“金标准”。

MLPA能通过特异性探针检测出SMN1和SMN2的拷贝数，所以，其结果不仅可作为SMA基因诊断的依据，同时还可为疾病分型，病情程度预测及早期干预提供参考。然而，MLPA试剂非国产，价格昂贵，且实验操作复杂，费时费力，以及结果易受DNA浓度纯度的影响，因此不适用于大规模人群的筛查[1]。也不能用于鉴定SMN1的微小突变及[2+0]型携带者，通常被用作技术对比和验证[1]。

qPCR是SMA新生儿筛查以及携带者筛查最经济有效的方法。qPCR技术具有操作简便、经济快速、灵敏度高、通量高等优势，故适合在大规模人群中筛查[2]。

因此，在大多数程序中，首先通过q PCR完成筛查，对于疑诊SMA进行MLPA复核或验证。

2.临床上还根据临床表型、心肌酶、肌电图及骨骼肌活检进行辅助初步诊断[3]。

血清肌酸激酶（CK）：SMA Ⅰ型大多正常，SMA Ⅱ型和SMA Ⅲ型患者可见2-4倍轻度增高，但一般不会超过正常值的10倍。

肌电图检查：针极肌电图在SMA Ⅱ/SMA Ⅲ型患者可见高波幅长时限的运动单位电位，提示存在神经源性受损。而SMA Ⅰ型患儿针极肌电图可见去神经支配的改变，部分患者缺乏神经再生的典型表现。

肌肉活检：在SMA Ⅰ型患儿可见典型的肌肉病理改变。成束的发育不良肌纤维中存在成群的肥大肌纤维，SMA Ⅰ型与SMA Ⅱ型肌纤维呈棋盘格样分布。在SMA Ⅲ型患者，可见大片或整束的小角状萎缩肌纤维和两种类型的肌纤维肥大，有时可见肌纤维群组化现象。

05

SMA的预防

为了进一步规范和完善我国SMA三级预防，中华医学会神经病学分会、中华医学会神经病学分会神经遗传学组共同讨论并撰写了《脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南》：一级预防针对高危人群和一般人群进行扩展性携带者筛查（expanded carrier screening，ECS），并进行干预，避免SMA出生缺陷的发生；二级预防通过产前诊断减少SMA患者的出生；三级预防通过对新生儿/儿童期筛查，实现早期发现，早期诊断，早期干预。该指南的发布和实施将为我国SMA预防实践发挥积极作用[4]。

一级预防

SMA一级预防是指对通过婚前/孕前目标人群进行SMA相关的科普教育、开展ECS，从而减少和消除SMA缺陷患儿出生风险的系列预防措施。

二级预防

SMA二级预防主要是指通过筛查孕早中期胎儿SMN1基因进行产前诊断，及早发现SMN1基因致病性变异，并进行干预，是SMA三级预防中的第二道防线。

三级预防

SMA三级预防是指在新生儿至儿童阶段进行SMA疾病早期的筛查和干预，争取更佳的临床结局。

参考文献：

[1]钟玉杭,黄小玲,孙志豪,.脊髓性肌萎缩症新生儿筛查研究进展[J].罕少疾病杂志,2023(07):3-5.

[2]李乐,周鑫,戴翔,曹翠,.SMA基因筛查和诊断技术的应用研究[J].中国计划生育学杂志,2023(10):2488-2490.

[3]赵清,逯军.脊髓性肌萎缩的基因诊断、筛查及防治现状与前景[J].广东医科大学学报,2023,41(06):691-695.

[4]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会神经遗传学组.脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南[J].中华神经科杂志

说明：本文为原创投稿，不代表检验医学新媒体观点。转载时请注明来源及原创作者姓名和单位。

近期直播推荐

编辑：徐少卿 审校：陈雪礼