一次治疗10年有效的基因疗法获FDA批准，优瑞科生物肝癌T细胞疗法进入2期临床… | CGT周报

▎药明康德内容团队编辑

近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。Orchard Therapeutics开发的基因疗法Lenmeldy获得美国FDA批准上市，治疗异染性脑白质营养不良（MLD）儿童患者。这是FDA批准治疗这一罕见遗传病的首款基因疗法。Capstan Therapeutics宣布成功完成了1.75亿美元的B轮融资，该公司的技术平台可直接在患者体内制造CAR-T细胞，用于治疗自身免疫性疾病。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

图片来源：123RF

———✦研发进展✦———

◇日前，美国FDA了由Orchard Therapeutics所开发的基因疗法Lenmeldy（atidarsagene autotemcel）用于治疗满足特定条件的的异染性脑白质营养不良儿童患者。Atidarsagene autotemcel（又名OTL-200）使用慢病毒载体将编码芳基硫酸酯酶-A的ARSA转基因导入到MLD患者的自体CD34阳性造血干细胞和祖细胞中，以恢复芳基硫酸酯酶-A的表达，从而通过一次性治疗，持续保留患者的运动功能和认知发育能力。

FDA的批准是基于两项前瞻性非随机临床研究以及同情用药情况下接受治疗患者的表现。此前公布的临床试验结果显示，与疾病自然史相比，Libmeldy治疗可使大多数患者的运动功能和认知发育得以保留，患者最长随访时间达12年。

▲Libmeldy试验结果（图片来源：Orchard Therapeutics公司官网）

去年10月，Kyowa Kirin和Orchard Therapeutics宣布，两家公司达成，根据该协议，Kyowa Kirin将以大约3.874亿美元收购Orchard公司。此交易为atidarsagene autotemcel的开发提供了更多资源。

◇百时美施贵宝宣布，CAR-T疗法Abecma（idecabtagene vicleucel）获得欧盟委员会批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，这些患者此前至少接受过两种治疗，包括免疫调节剂（IMiD），蛋白酶体抑制剂，或抗CD38抗体，并且出现疾病进展。

这一批准是基于关键性3期临床试验KarMMa-3的研究结果，在中位随访时间为18.6个月时，Abecma显著改善了患者的无进展生存期（PFS），Abecma组的PFS为13.8个月，标准治疗组为4.4个月。意味着Abecma将患者疾病进展或死亡风险降低了51%。

Abecma是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法，由百时美施贵宝和2seventy bio联合开发。

◇优瑞科生物（Eureka Therapeutics）公司宣布，其靶向GPC3的T细胞疗法ECT204的临床试验ARYA-3进入2期临床阶段，用于治疗GPC3阳性肝细胞癌患者。GPC3是治疗肝细胞癌的潜力靶点，在超过70%的肝细胞癌细胞上表达。

ECT204是基于该公司专有的ARTEMIS技术平台生成的T细胞疗法，此前的研究显示，这一平台与CAR-T细胞技术相比，可能带来更好的肿瘤浸润、安全性和T细胞持久性。

◇GenSight Biologics日前宣布了其基因疗法Lumevoq（lenadogene nolparvovec）在3期临床试验 REFLECT中的长期疗效和安全性结果。试验结果显示，遗传性视神经病变（LHON）患者在接受Lumevoq的双侧玻璃体注射后4年，患者双眼视力与基线相较表现出持续、显著的视力改善。73%的患者视力维持具有临床意义的改善。

LHON是一种罕见的遗传性疾病，主要由线粒体基因突变引起，会导致不可逆转的永久性视力丧失。95%的LHON患者携带的基因突变出现在ND1，ND4和ND6基因上，而ND4基因突变是导致大多数LHON病例的原因。Lumevoq是一种利用AAV2载体递送正常人类线粒体ND4基因的基因疗法，而且AAV2载体携带的ND4基因带有特定线粒体靶向序列（MTS），可以促进蛋白在线粒体中的表达。

◇神曦生物（NeuExcell Therapeutics）公司宣布，在研基因疗法NXL-004完成了首例患者给药，受试者为复发性脑胶质瘤患者，手术及给药过程顺利，患者术后状况平稳，未见明显不良反应，恢复良好，术后1周顺利出院。

NXL-004是基于神曦生物创始人陈功教授团队开创性的原位转分化技术平台而开发的创新治疗方法，也是首款获得FDA孤儿药资格认定的针对恶性胶质瘤的AAV基因治疗产品。其工作原理是在胶质瘤细胞里过表达神经转录因子NeuroD1，抑制肿瘤细胞的分裂增殖，同时推动其向神经细胞的转分化。与放化疗相比，NeuroD1基因疗法从肿瘤细胞内部起作用，改变其基因表达的转录组，对周围组织或其他器官的细胞副作用较小。

———✦融资和合作✦———

◇Capstan Therapeutics宣布成功完成了1.75亿美元的超额认购。B轮融资所获得的资金将用于推进Capstan的主打体内CAR-T候选疗法CPTX2309在自身免疫性疾病中的早期临床概念验证，并进一步开发Capstan的靶向脂质纳米颗粒（tLNP）管线。CPTX2309是Capstan公司tLNP平台的产物，它将编码靶向CD19的嵌合抗原受体的mRNA载荷递送到表达CD8的T细胞中，从而有效地在体内直接生成CAR-T细胞疗法。这种方法的目标是通过在血液和淋巴组织中快速深度清除B细胞，实现免疫系统的重置，并且避免传统体外生产CAR-T细胞疗法的挑战。

▲Laura Shawver博士在2023药明康德全球论坛上分享基因和细胞疗法开发的洞见

在 上，Capstan公司的首席执行官Laura Shawver博士表示，在基因疗法领域，业界已经意识到病毒载体的局限性，因此包括LNP在内的非病毒载体将在未来的基因疗法开发中拥有一席之地。对于LNP载体技术来说，如何特异性地将LNP递送到不同类型的细胞中是需要解决的问题。Capstan公司的tLNP技术平台通过在LNP上装饰与特定受体相结合的抗体或抗体片段，有望解决特异性递送的难题。

作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。

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参考资料：

[1] NeuExcell Therapeutics Announces Successful Dosing of First Patient by NeuroD1 Gene Therapy. Retrieved March 22, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/neuexcell-therapeutics-announces-successful-dosing-of-first-patient-by-neurod1-gene-therapy-302096579.html

[2] GenSight Biologics Confirms Sustained Efficacy and Safety of Bilateral LUMEVOQ® Injections Four Years After One-Time Administration. Retrieved March 22, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240319984906/en

[3] Orchard Therapeutics Receives FDA Approval of Lenmeldy™ (atidarsagene autotemcel), the Only Therapy for Eligible Children with Early-onset Metachromatic Leukodystrophy in the U.S. Retrieved March 22, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/03/18/2848132/0/en/Orchard-Therapeutics-Receives-FDA-Approval-of-Lenmeldy-atidarsagene-autotemcel-the-Only-Therapy-for-Eligible-Children-with-Early-onset-Metachromatic-Leukodystrophy-in-the-U-S.html

[4] Bristol Myers Squibb’s Abecma (idecabtagene vicleucel) Becomes First CAR T Cell Therapy Approved in the European Union in Earlier Lines for Triple-Class Exposed Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Retrieved March 22, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240320035615/en

[5] 'Cell therapy without cells': Capstan raises $175M to test in vivo CAR-T. Retrieved March 22, 2024, from https://endpts.com/cell-therapy-without-cells-capstan-raises-175m-to-test-in-vivo-car-t/

[6] Eureka Therapeutics Advances ARYA-3 Clinical Trial to Phase II for Treatment of Liver Cancer Using GPC3-Targeting ARTEMIS® T-cell Therapy. Retrieved March 22, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240318314692/en

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