治疗阿尔茨海默病新思路！赵颖俊/张巍/明晨等开发潜在抗体药物

▎药明康德内容团队编辑

2024年3月20日，神经科学领域权威期刊Neuron发表了由厦门大学赵颖俊教授团队、空军军医大学唐都医院神经内科张巍副教授团队、澳门大学明晨助理教授合作的最新研究论文，为阿尔茨海默病（AD）带来了潜在的免疫治疗新策略。

研究团队报告了一种新研发的单克隆抗体，通过特异性靶向p-tau217（217位点磷酸化的tau蛋白），减轻tau病理并抑制神经元死亡。临床前实验获得的积极成果，为进一步开发有效且副作用较低的AD免疫治疗策略奠定了基础。

神经元内tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结是阿尔茨海默病的主要病理特征之一。大量的临床、动物以及细胞实验的结果表明，病理性tau蛋白介导了AD中的神经变性。临床队列研究显示，通过PET检测到的tau蛋白沉积水平与AD患者的认知损伤呈正相关。动物实验表明，tau转基因小鼠具有明显的神经元丢失和脑萎缩表型。此外，多项研究发现敲除tau能减轻Aβ引发的神经毒性。这些结果均提示，tau蛋白是干预AD神经退变的潜在靶点。

但是tau作为微管相关蛋白，具有正常的生理功能，直接靶向全部tau蛋白的策略可能带来严重的副作用，因此有必要寻找具有致病性作用的tau形式并开发相应的治疗策略。近年的研究提示，一些磷酸化tau（p-tau）形式（如p-tau181和p-tau217）在AD早期就明显增加，并可以作为AD早期诊断的生物标志物。

此次研究揭示，p-tau217在tau病理发生和神经变性中发挥关键作用，可作为AD相关神经变性的潜在治疗靶点。

图片来源：123RF

研究团队首先针对人的p-tau217开发了特异性、高亲和力结合的单克隆抗体，命名为mAb2A7。通过该抗体检测，他们发现AD患者脑组织切片中可检测到神经纤维缠结、神经纤维丝以及Aβ斑块周围的营养不良的神经突样病理。

通过整合mAb2A7的单分子免疫检测技术（SMID），研究人员发现与非痴呆对照组相比，p-tau217在AD患者的脑脊液和血浆中升高。更值得关注的是，脑脊液中的p-tau217水平与AD的神经退变高度相关，包括与海马体萎缩及认知损伤呈正相关，与淀粉样蛋白Aβ42/Aβ40的比值呈明显负相关。这些结果均提示，p-tau217可能是干预AD神经退变的重要靶点。

研究人员随后探索了这种单抗的给药途径，发现相比传统静脉给药的方式，鼻腔给药能更高效的将抗体递送进入小鼠大脑，使其更有效的与靶蛋白结合。于是，研究人员使用鼻腔给药的方式对突变tau蛋白转基因小鼠（PS19小鼠）进行了抗体治疗。

与对照IgG相比，mAb2A7治疗组减轻了tau病理，并抑制了tau病理相关的神经元死亡和海马体萎缩等神经退变表型，恢复了小鼠大脑蛋白稳态，并减轻了脑内的神经炎症。行为学分析还表明，mAb2A7治疗逆转了PS19小鼠的认知障碍，并改善了其运动功能。

定量蛋白质组学分析结果显示，mAb2A7治疗提高了与神经连接和神经元功能相关通路的蛋白表达，包括突触信号转导、突触中囊泡介导的转运等通路，同时减少了氧化应激及凋亡相关通路的蛋白表达，进而帮助PS19小鼠恢复大脑中的蛋白稳态。

在这项研究中，实验结果还显示，靶向总tau的抗体虽然同样可以减轻PS19小鼠的tau病理和神经退变，并改善其认知功能，但行为学实验表明，使用靶向总tau的抗体治疗的小鼠出现了明显的运动障碍，这可能与tau正常功能受影响有关。相比之下，靶向p-tau217可避免这一副作用，mAb2A7治疗组小鼠的运动功能得到改善。

综合上述实验结果，研究团队指出，靶向p-tau217的被动免疫治疗是一种干预AD神经退变的行之有效且副作用较小的潜在治疗策略，为AD防治提供了新的思路。

围绕AD被动免疫治疗未来可能的发展方向，此次研究论文的通讯作者赵颖俊教授近期还在Ageing Research Reviews杂志发表了相关综述，指出被动免疫治疗是临床开发AD疗法的主要策略之一，靶向tau蛋白的单克隆抗体受到高度关注，虽然尚处于早期阶段，但多项临床前和临床研究已显示出令人期待的前景。

厦门大学医学院神经科学研究所赵颖俊教授为本论文通讯作者，厦门大学医学院张登虹博士、空军军医大学唐都医院神经内科张巍副教授、澳门大学明晨助理教授以及厦门大学医学院硕士生高旭恒为共同第一作者。厦门大学许华曦教授、张云武教授，厦门大学附属第一医院王占祥教授，博士生袁辉龙、毛欣茹、王春萍、邵琳、林志豪，空军军医大学唐都医院神经内科杜婴副教授等也做出了重要贡献。国家发育和功能人脑组织资源库（协和脑库）和国家健康和疾病人脑组织资源库（原浙大脑库）为本研究提供了重要的AD患者样本，厦门大学张天英教授和重庆医科大学王超教授为本研究提供了宝贵建议。

研究团队特别感谢厦门大学神经科学研究所创始人许华曦教授在研究初期提供的宝贵建议和悉心指导。许华曦教授一生致力于阿尔茨海默病等重大脑疾病的研究，取得了一系列的创新成果，发表了约200篇论文，被引用超过3万次，H指数83。在许华曦教授即将诞辰60周年之际，本研究全体人员深切缅怀许华曦教授，并致以最崇高的敬意。

招聘

赵颖俊教授课题组长期致力于tau蛋白病（包括阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹等）的发病机制和转化研究，近年在Neuron（3篇）、J Exp Med（2篇）、Mol Neurodegener、STTT等期刊发表多篇论文。因工作需要，赵颖俊教授课题组热忱欢迎对脑疾病和免疫治疗感兴趣的博士后、科研助理以及研究生加入。

参考资料：

[1] Zhang et al., P-tau217 correlates with neurodegeneration in Alzheimer’s disease, and targeting p-tau217 with immu notherapy ameliorates murine tauopathy, Neuron (2024), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.02.017

[2] Xiaoyi Guo et al., Passive immunotherapy for Alzheimer's disease. Ageing Research Reviews (2024) https://doi.org/10.1016/j.arr.2024.102192

本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。