中国科学技术大学吴清清等合作最新Nature

骨髓调节血细胞的产生，以满足生理需求，以应对损伤。正常和应激反应的空间组织是未知的，因为缺乏方法来可视化大多数步骤的血液生产。

2024年3月20日，辛辛那提儿童医院医学中心Daniel Lucas及中国科学技术大学吴清清共同通讯（吴清清和张济舟为本文共同第一作者）在Nature在线发表题为“Resilient anatomy and local plasticity of naive and stress haematopoiesis”的研究论文，该研究发展了对小鼠多能造血、红细胞生成和淋巴生成成像的策略。该研究将这些与骨髓生成成像相结合来定义正常和应激造血的解剖学。在稳定状态下，在整个骨骼中，单个干细胞和多能祖细胞分布在巨核细胞附近富集的骨髓中。具有谱系承诺的祖细胞被招募到血管中，在那里它们有助于形成由祖细胞和未成熟细胞组成的谱系特异性微观解剖结构，这些结构是每个主要血液谱系的生产位点。

这种整体解剖结构在出血、全身性细菌感染和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗后以及衰老过程中都能保持，因此对损伤具有弹性。“生产基地”使造血可塑性，因为它们有区别地和选择性地调节它们数量和输出，以应对刺激。该研究发现整个骨骼的应激反应是不同的：胫骨和胸骨对G-CSF的反应相反，颅骨在出血后不增加红细胞生成。总之，该研究实现了对造血的原位分析，定义了正常和应激反应的解剖结构，确定了赋予造血可塑性的离散微解剖生产位点，并揭示了整个骨骼中前所未有的应激反应异质性。

组织中细胞的空间结构——解剖结构——决定了它们的行为并深刻地影响着它们的功能。造血干细胞和祖细胞在骨髓中逐步分化，产生造血细胞。骨髓具有非凡的可塑性，能迅速调整血液产量以满足生理需求。尽管最近取得了进展，正常和应激造血的解剖组织仍然很大程度上是未知的。这是因为目前的方法不允许同时对大多数类型的造血祖细胞及其子细胞进行成像，从而阻碍了对造血的原位分析。克服这一障碍对于确定亲本和子细胞关系以及细胞分化过程中行为的变化，以及识别正常和应激造血的细胞和结构是必不可少的。

不同类型的造血干细胞和祖细胞(HSPCs)已经使用针对特定细胞表面标记物的抗体的复杂组合来定义。大多数用于荧光活化细胞分选(FACS)分离HSPC亚群的抗体组合不适合共聚焦成像分析。一个无偏见的分析管道可能会揭示新的表面标记组合，以可视化原位造血。研究人员使用三种已建立的细胞分析策略，分析了247种细胞表面标记物，包括表型确定的干细胞、多能祖细胞和谱系确定的髓系祖细胞和红系祖细胞。

为了对HSPC成像有用，标记必须：(1)在足够的水平上表达以进行检测(实验确定为背景上的绝对荧光值为103)；(2)能够区分至少两种类型的HSPCs。因此，研究人员选择了至少在一种HSPC类型中均匀表达而在一种或多种HSPC类型中缺失的标记：35个指标符合这些标准。

逐步成像造血的策略（图源自Nature）

在稳定状态下，在整个骨骼中，单个干细胞和多能祖细胞分布在巨核细胞附近富集的骨髓中。具有谱系承诺的祖细胞被招募到血管中，在那里它们有助于形成由祖细胞和未成熟细胞组成的谱系特异性微观解剖结构，这些结构是每个主要血液谱系的生产位点。

这种整体解剖结构在出血、全身性细菌感染和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗后以及衰老过程中都能保持，因此对损伤具有弹性。“生产基地”使造血可塑性，因为它们有区别地和选择性地调节它们数量和输出，以应对刺激。该研究发现整个骨骼的应激反应是不同的：胫骨和胸骨对G-CSF的反应相反，颅骨在出血后不增加红细胞生成。总之，该研究实现了对造血的原位分析，定义了正常和应激反应的解剖结构，确定了赋予造血可塑性的离散微解剖生产位点，并揭示了整个骨骼中前所未有的应激反应异质性。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07186-6