MET新例量 | 3个月达到PR！赛沃替尼+EGFR-TKI助力EGFR突变伴原发MET扩增患者快速缓解且长期获益

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一例EGFR突变伴原发MET扩增NSCLC患者的诊疗过程分享。

该病例诊断为右肺腺癌伴多发转移（IV期、EGFR突变、MET扩增），一线采用奥希替尼和赛沃替尼双靶联合治疗，短时间内有效控制疾病达到部分缓解（PR），癌胚抗原（CEA）呈现持续下降趋势，且无任何不良反应。该病例由首都医科大学附属北京世纪坛医院赵艳杰教授提供，并邀请北京大学第三医院闫崴教授点评。

病例回顾

基本情况

基本信息：患者女，75岁。

主诉：肩颈部疼痛半月，发现肺占位5天。

现病史：2023年1月29日，无明显诱因出现肩颈部疼痛，头痛、头晕。2023年2月2日就诊于外院，行颈椎MR平扫提示颞骨斜坡、颈椎 C1-2、C4-7多发椎体及部分椎体附件异常信号改变，考虑转移瘤可能大；2023年2月7日行颈椎CT平扫提示C1-6椎体、C1椎体附件、C5椎体左侧附件、C6椎体棘突、C7椎体左侧椎体附件及斜坡骨质破坏病变，考虑转移瘤可能。2023年2月10日患者就诊于本院。

既往史：平素身体健康，有高血压10余年，口服降压药治疗，血压控制在130/70mmHg、有糖尿病10余年，口服降血糖药物治疗。2021年3月及2021年9月分别因胸椎骨折行胸椎水泥手术。

体格检查：疼痛评分5分，颈部肿胀，胸廓无畸形，胸壁静脉无曲张，胸骨无压痛。肺部呼吸运动对称，肋间隙正常，语颤对称，无胸膜摩擦感，无皮下捻发感，叩诊清音，呼吸规整，双肺呼吸音清，双肺闻及散在湿性啰音，未间及干啰音及胸膜擦音。PS评分为2分。

辅助检查

2023年2月10日，本院PET-CT：右肺上叶后段不规则占位，代谢不均匀增高，符合肺癌表现，肿瘤大小为4.5*3.8*3.6cm；双肺多发小结节及微小结节，部分代谢增高，考虑为转移瘤可能性大；双侧颈部(I、 III、V区)、右侧锁骨上区、右侧腋窝、纵膈内(4R、7)及右肺门区多发淋巴结代谢增高，部分淋巴结增大，考虑为转移瘤可能性大；肝脏转移瘤；左侧肾上腺结合部增粗，代谢轻度增高，考虑为转移瘤可能性大；全身多发骨转移瘤，累及左侧肩胛骨、右侧第4、5肋、枕骨、寰椎、枢椎、颈、胸、腰、骶椎多发椎体及附件等，其中寰椎周围伴软组织肿块形成，致椎管局部狭窄。

图1. 2023年2月10日本院PET-CT

2023年2月17日，穿刺组织活检病理诊断显示：(肝)穿刺组织3条，长分别为1.2cm，1.3cm，1cm，直径0.1cm。检查结论诊断：(肝)镜检肝组织内肿瘤组织浸润，肿瘤细胞呈腺管样排列，细胞异型性显著，间质纤维化，淋巴细胞浸润，结合临床和免疫组化结果，符合腺癌，考虑来源于肺。免疫组化结果显示：Ki-67(index 20%)，P53(95%.3+)，TTF-1(SPT24)(+)，P40 (-)，ALK(D5F3) (-)，NapsinA(+)，CK7(+)，CK20(-)，MLH1(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，PMS2(+)，PD1(UMAB199)(淋巴细胞5%+)，PD-L1(SP263)(TC-IC-)。

2023年2月22日，石蜡包埋组织（肺）的分子病理学诊断报告显示，存在EGFR突变和MET扩增。

2023年2月24日，手术标本病理诊断显示，（颈1-2椎板组织）灰粉暗红不规则组织数块，总大小2.1x1.5x0.7cm，部分质软，部分质硬。检查结论诊断：（颈1-2椎板组织）骨转移性腺癌，结合病史及免疫组化标记结果，倾向于肺来源。免疫组化标记: TTF-1(SPT24)(+)，NapsinA(+)，CK7(部分+)，CK20(-)，Ki-67(10%+)，P53(突变型)，CDX2(-)，PSA (-)。

临床诊断：右肺腺癌（IV期）、肺继发恶性肿瘤、脊柱继发恶性肿瘤、肝继发恶性肿瘤、肾上腺继发恶性肿瘤。

患者治疗经过时间轴

■2023年3月-至今

2023年3月，开始口服奥希替尼80mg+赛沃替尼400mg。

2023年6月7日，本院胸部CT：右上叶恶性占位，范围较前略缩小，肿瘤大小为2.05cm*1.72cm；双侧腋窝、纵隔内多发小淋巴结，右肺门增大；右侧胸腔积液较前略增多，左侧胸腔积液较前略减少；胸椎多发椎体术后，多发肋骨及椎体及附件骨转移。疗效评估为PR。

图2. 2023年6月7日本院胸部CT

2023年9月25日，本院胸部CT：右肺上叶恶性占位，范围较前略变小，肿瘤大小为1.61cm*1.57cm；双侧腋窝、纵隔内多发小淋巴结，右肺门增大；右侧胸腔积液较前略增多，左侧胸腔积液较前基本吸收；胸椎多发椎体术后，多发肋骨及椎体及附件骨转移。

图3. 2023年9月25日本院胸部CT

该患者对当前治疗反应和耐受性良好，未发生药物相关不良反应，故继续当前治疗方案。CEA呈现持续下降趋势。

图4. CEA变化水平

病例提供专家

■赵艳杰教授：EGFR突变合并原发MET扩增不容忽视，精准治疗是关键。

EGFR是NSCLC中最常见的驱动基因，MET原发扩增也在NSCLC的发生和发展中起着重要的作用，其在NSCLC患者中的比例为1%~6%[1]。EGFR突变合并原发MET扩增/过表达是NSCLC患者不容忽视的一种重要共突变亚型，尽管当前MET扩增合并EGFR突变的研究数据相对较少，但随着小分子抑制剂在MET异常NSCLC患者中展示出良好活性，在EGFR-TKI基础上联合针对MET扩增的靶向药物进行双靶治疗或可发挥协同抗肿瘤作用，EGFR-TKI联合MET抑制剂双靶方案逐渐进入临床视线，为临床治疗提供了新方向。

本例患者初诊时存在EGFR 突变伴原发MET扩增，一线采用奥希替尼和赛沃替尼双靶联合治疗，3个月达到PR，疗效显著。赛沃替尼作为Ib类MET-TKI抑制剂，常见不良反应有水肿、肝功能异常、恶心呕吐等，但该患者规律服用赛沃替尼600mg长达12个月，期间未发生任何治疗相关不良反应，提示长期使用赛沃替尼安全性良好。

病例点评专家

■闫崴教授：赛沃替尼联合EGFR-TKI一线治疗EGFR突变合并原发MET扩增NSCLC的前景可期。

随着对MET认识的不断加深，学者发现MET通路异常是靶向治疗原发或获得性耐药的重要原因。对于这部分人群，MET-TKI联合EGFR-TKI是重要的治疗策略，已在多项研究中取得成功。一项小样本、多中心、单臂研究探索了MET单抗onartuzumab联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变合并原发MET阳性患者晚期NSCLC的疗效。其结果显示，双靶治疗对于此类患者具有客观缓解率获益趋势[2]。

然而，MET-TKI联合EGFR-TKI用于EGFR突变合并原发MET扩增的临床证据主要集中在个案报道、小样本量研究，尚缺乏大规模前瞻性研究证实。目前，赛沃替尼用于EGFR突变合并原发MET扩增NSCLC患者的临床研究正在积极开展。例如，正在开展的SANOVO研究由周清教授主导，是一项评价赛沃替尼联合奥希替尼对比安慰剂联合奥希替尼一线治疗EGFR突变/MET+晚期NSCLC患者的疗效与安全性的随机、双盲、多中心III期研究。相信随着研究结果的公布，赛沃替尼+奥希替尼将有望为EGFR突变合并原发MET扩增NSCLC患者带来更大临床获益。

病例点评专家简介

闫崴教授

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科，副主任医师。毕业于北京大学医学部，医学博士学位。

长期从事临床工作，有丰富的经验，擅长呼吸内科慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺部恶性肿瘤的诊治，以及危重症诊治。

主持北自然面上项目1项，在国内外发表多篇学术论文。

中国老年学和老年医学学会老年呼吸与危重症医学分会委员。

北京整合医学学会介入诊疗转化医学分会委员。

中国药学会《中国临床药理学杂志》首届千人新苗青年委员会一区委员。

中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专委会委员

病例提供专家简介

赵艳杰 教授

首都医科大学附属北京世纪坛医院

肿瘤内科，主任医师，医学博士

美国南卡罗莱纳大学访问学者

中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员

中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会委员

中美肿瘤学会（SACA）委员

首都医科大学肿瘤学系肺癌青年学组委员

北京抗癌协会癌症及姑息治疗专业委员会青年委员

参考文献

[1] Bylicki O, et al. Targeting the MET-Signaling Pathway in Non-Small-Cell Lung Cancer: Evidence to Date. Onco Targets Ther. 2020;135691-5706.

[2] Kishi K, Sakai H, Seto T, et al. First-line onartuzumab plus erlotinib treatment for patients with MET-positive and EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer. Cancer Treat Res Commun. 2019;18:100113.

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