上海
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作者：Sophia
导读：基于巨噬细胞的过继细胞疗法的成功很大程度上受到免疫抑制性肿瘤微环境 （TME） 中从选择性激活（M2 样）到经典激活（M1 样）表型的不良极化限制。
2024年3月15日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院研究团队在《Nature Communications》上发表题为“Proinflammatory polarization of engineered heat-inducible macrophages reprogram the tumor immune microenvironment during cancer immunotherapy”的研究论文，研究表明，在小鼠模型中，具有热诱导基因开关的工程巨噬细胞（eMac）可以诱导过继转移的eMac的自极化和肿瘤相关巨噬细胞的再极化，以响应轻度温度升高。eMac在TME剂量下局部产生促炎细胞因子，不仅诱导巨噬细胞强极化为经典激活的表型，而且还确保避免全身给药促炎细胞因子的典型副作用。我们还展示了一种可穿戴的加热设备，该设备适用于人类患者，并且可以通过智能手机进行远程控制。
https://www.nature.com/articles/s41467-024-46210-1
研究背景
01
作为先天免疫细胞，巨噬细胞具有可塑性，具有独特的能力，可以向不同的表型极化，这受到周围微环境的严格调控。肿瘤将循环单核细胞和组织驻留巨噬细胞募集到 TME，在那里它们极化为 M2 样表型以构成肿瘤相关巨噬细胞 （TAM），并参与肿瘤进展、免疫抑制和转移。相反，极化的 M2 巨噬细胞可以响应细胞因子等外部刺激重新极化为 M1 表型，并通过诱导吞噬作用、产生大量促炎细胞因子和激活细胞毒性 T 淋巴细胞而成为促炎和抗肿瘤。
为此，人们已经为这种体外或体内的复极化做出了巨大的努力，以增强巨噬细胞的免疫治疗效力。在这些努力中，干扰素-γ （IFN-γ） 作为一类重要的促炎细胞因子，通常被用于将巨噬细胞重新极化为 M1 表型。然而，IFN-γ在全身给药后会迅速从血液中清除，因此，频繁重新给药IFN-γ对于确保M2至M1极化所需的足够局部区域浓度至关重要，这通常会导致全身毒性和副作用，如发热、腹泻，甚至神经毒性。最近的几项研究表明，高血清浓度的 IFN-γ 也可能通过下调主要的组织相容性复合物和上调检查点抑制剂（如程序性细胞死亡配体 1）来发挥促肿瘤作用。最近，Mitragotri及其同事报道，通过将IFN-γ负载的盘状颗粒背包到巨噬细胞表面，可以在体内连续诱导抗肿瘤M1表型的极化，这很好地避免了M1到M2不必要的可逆极化，并在具有强免疫抑制的小鼠乳腺癌模型中启动强大的抗肿瘤作用。尽管背包式IFN-γ可以连续引导巨噬细胞向M1表型极化，但这些巨噬细胞仅限于瘤内注射，这可能是由于IFN-γ来自盘状颗粒的全身泄漏效应。因此，TME中IFN-γ的基本局部区域浓度对于指导成功的复极化以及解决IFN-γ的不利影响至关重要。
研究进展
02
在此，我们开发了一种工程巨噬细胞（eMac），它可以通过无线遥控在肿瘤组织中局部分泌IFN-γ，以诱导它们向M1表型极化，用于癌症免疫治疗（图1）。值得注意的是，凭借基于HSP70的热休克促进剂，eMac的IFN-γ的生产由无线控制的智能可穿戴加热设备（iWarm）精确调节，该设备时空控制内源性基因的激活和失活，以避免不必要的副作用。eMac通过用户友好的智能设备进行远程控制的极化有望成为过继细胞治疗的个性化精准药物。
用于黑色素瘤免疫治疗的智能加温装置（iWarm）无线遥控巨噬细胞极化的示意图。
研究结果
03
总之，我们报告了一种具有热诱导基因开关的工程巨噬细胞，该开关可以通过无线加热设备远程控制，以启动精确过继细胞治疗的局部区域极化。基因工程是通过将一个由热休克启动子驱动的升级的 CRISPR/dCas9 系统组装到巨噬细胞中来完成的，该系统允许编码 IFN-γ 的 Ifng 基因的超灵敏转录激活以响应温和的温度升高。过继转移后，eMac 的内在肿瘤嗜性有助于 TME 的积累，其中 iWarm 直接将转移的 eMac 的自极化和 TAM 的再极化向抗肿瘤表型的再极化在 eMac 的 IFN-γ 的局部区域分泌下。这种方式很好地避免了有效极化所需的全身施用IFN-γ所遇到的快速清除、剂量依赖性毒性和副作用。特别是，iWarm可以定制成可穿戴设备，并通过智能手机或可以连接到互联网的电子设备（如笔记本电脑）进行远程控制，从而为患者提供远程和精准药物提供了可能性。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-46210-1
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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