《自然》重磅：被忽略百年的发现终获证实！阿尔茨海默病的隐藏“元凶”找到了

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一个多世纪前，德国精神科医生阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）接诊和治疗了一名患有特殊症状的患者，她伴有短时记忆丧失、认知功能障碍的症状。随着病情加重，患者最终因这种奇怪疾病去世了。

阿尔茨海默医生在检测她的大脑样本后，发现了两个明显的特征——神经炎性斑块和神经缠结，而之后有着类似症状和病理特征的疾病也被命名为阿尔茨海默病（AD）。在后续多年的研究里，β淀粉样蛋白（Aβ）斑块与Tau蛋白导致的神经缠结成为了AD研究领域的重点。而FDA近20年来完全批准的首款AD治疗药物，其原理就是通过减少大脑中的淀粉样蛋白沉积发挥作用。

图片来源：123RF

不过，Aβ斑块与神经缠结并非阿尔茨海默医生当初的所有发现，他曾在样本描述中还指出，患者大脑中的胶质细胞内部存在脂质小囊。不过，这种胶质细胞与脂质（glial-lipid）的病理特征并没有受到太多的关注。

3月14日，《自然》杂志上发表了一项来自斯坦福大学Tony Wyss-Coray教授团队的重磅论文，研究团队发现了一种由脂滴相关酶ACSL1定义的小胶质细胞状态。根据论文，那些基因型为APOE4/4的患者，表达ACSL1的小胶质细胞数量更高，并且AD发生的遗传风险与小胶质细胞的脂滴（lipid droplet）累积存在联系，该发现或将为AD疗法带来全新的治疗靶点和策略。

研究提到的APOE基因负责编码载脂蛋白E，参与着细胞的脂蛋白转化与代谢。同时，它也是预测AD发生风险的重要遗传因素，与携带APOE3的人群相比，携带2个APOE4拷贝的人患AD的风险要显著更高。

新研究中，作者收集了具有APOE4/4基因型的AD患者的大脑皮质组织样本，并且对其进行了单核RNA测序分析，对照组则为具有APOE3/3的AD患者样本。研究在大脑主要细胞类型中产生了约10万个单核转录组，他们重点关注了小胶质细胞的差异。

▲研究发现了一类特殊的小胶质细胞，其表达ACSL1且脂质合成活跃（图片来源：参考资料[1]）

与对照相比，APOE4/4个体的小胶质细胞，差异最大的是编码脂质处理酶ACSL1的基因，而ACSL1恰好是脂滴生物发生的关键。而根据样本的细胞染色分析，那些充满脂质的细胞大多都聚集在Aβ斑块周围，与此相似的是，那些表达ACSL1的小胶质细胞也倾向于聚集在Aβ斑块附近，这也暗示两者可能就是同一类细胞。

此外，作者在诱导多能干细胞生成的小胶质细胞模型中引入纤维状的Aβ，可以直接诱导细胞ACSL1的表达，甘油三酯合成以及脂滴的累积，并且上述变化在APOE4/4基因型的细胞中显著更高。

▲脂质累积与AD病理发展相关（图片来源：参考资料[1]）

作者指出，ACSL1的高度表达已经可以用于定义小胶质细胞的一种独特状态，他们将其称作LDAM，代表着与脂滴相关且与疾病相关的小胶质细胞。与健康个体相比，LDAM在AD个体大脑中更为普遍，尤其是在APOE4/4基因型个体中富集更加明显。

观察结果显示，AD患者的神经元并不会上调ACSL1，因此他们推测在神经元里发现的过量脂质也可能来源于小胶质细胞。尽管与阿尔茨海默医生的发现相距百年，但新研究终于证实脂质累积的确在推动AD的发生与发展，而该过程是由LDAM介导的，这一发现在未来或为AD治疗策略研发带来了全新靶点和方向。

参考资料：

[1] Michael S. Haney. et al. APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia. Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07185-7

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