Nature子刊公布全球首款AI药物进入人体获良好反馈，李开复：AI将彻底改变药物研发｜钛媒体AGI

（图片来源：unsplash）

3月10日消息，钛媒体App获悉，近日，英国《自然》杂志子刊《Nature Biotechnology》（自然生物科技）发表最新论文，公布全球首款利用人工智能（AI）技术发现的肺部疾病新药INS018_055的最新人体临床2期试验结果。

论文中称，在临床前研究中，INS018_055在体内和体外试验中均显示出对特发性肺纤维化（IPF）的显著疗效，并在多个细胞系和多个物种的药代动力学和安全性研究中显示出良好的结果。

这是全球首个利用 AI 技术研发的新药所获得的人体临床2期试验论文。

本论文作者、AI 生物科技公司Insilico Medicine（英矽智能）公司创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示，分享INS018_055的进展对药物发现领域具有重大意义，这开创了生成式AI加速发现创新药物的先例。

“从这篇论文中，我们看到生成式AI简化早期药物发现的潜力，该解决方案的扩展应用有望解决行业面临的成本和效率挑战，高效提供创新疗法尽快惠及全球病患。”Alex Zhavoronkov博士称。

对此，创新工场董事长兼首席执行官李开复博士表示，“医疗保健领域正在经历重要的数字化变革。我相信，人工智能对数据的利用将彻底改变药物研发。英矽智能的TNIK项目就是一个很好的例子，它提出了一种突破性思维，即通过生成生物学和生成化学人工智能处理海量数据，从头开始高效地发现药物。在令人信服的实验数据支持下，Insilico所取得的阶段性成果将使整个生态系统相信，我们正沿着正确的方向前进，并有望利用最先进的技术逐步实现医疗保健的变革。”

事实上，现代医学发展至今，世界上仍有数千种疾病面临“无药可医”甚至“无药可用”的困境。而传统药物发现耗时漫长成本高昂，且伴随着极高的失败率，超过90%的候选药物在关键的临床验证阶段折戟。

而 AI 的出现为流程优化与效率提升带来了希望，但真正开启AI制药时代，还需要真实世界的有力验证，包括临床前实验验证和临床阶段验证。

公开信息显示，成立于2014年的Insilico Medicine，致力于建立一体化、AI 驱动的药物发现及开发平台，识别全新靶点并生成具有特定属性分子结构的候选药物。公司在美国、大中华区、加拿大和中东布局全球业务，公司商业模式主要是通过自研的Pharma.AI平台开发自有在研管线，目前英矽智能已搭建涵盖30余条管线的多元化疗法组合，提名18款临床前候选化合物，并将其中6个领先项目推进到临床阶段。

截至目前，Insilico Medicine进入了IPO阶段，已经向港交所提交了招股书。

财报显示，2021年、2022年，公司营业收入分别为471.3万美元、3014.7万美元。公司主营业务包含药物研发服务和软件解决方案服务，其中药物研发服务是公司的主要收入来源，2021、2022年收入占比达78.15%和95.02%。

最新《自然生物科技》期刊论文中，研究全面阐述了全球首款由生成式 AI 发现和设计的TNIK抑制剂从 AI 算法开发到2期临床试验的研发历程，并首次披露候选药物在临床前实验和临床试验中的数据和表现。

首先，作为新药研发的第一步，Insilico Medicine选择以与衰老密切相关的纤维化作为研究重心，采用组织纤维化相关的组学和临床数据集，对Pharma.AI平台下属的靶点发现引擎PandaOmics进行训练。以此为基础，PandaOmics平台通过深度特征合成、因果关系推断和全新通路重建等过程提名潜在靶点列表。

其次，PandaOmics中的自然语言处理（NLP）模型通过分析了涵盖专利、出版物、研发基金、临床试验等文本数据的数百万个文本文件，进一步评估潜在靶点的新颖性以及与疾病的关联性，最终确定TNIK为最有潜力的抗纤维化靶点。值得注意的是，历史研究曾揭示TNIK与多种纤维化驱动生物通路的间接关联，但从未提出将其作为特发性肺纤维化（IPF）治疗靶点。

再次，确定TNIK靶点后，利用Insilico Medicine Pharma.AI下属的生成化学引擎Chemistry42，根据基于结构的药物设计（SBDD）策略生成具有所需特性的创新分子结构，旨在得到安全、特异性、高效的TNIK抑制剂。Chemistry42 结合了 40 多种生成化学算法和超过500个预训练的奖励模型，支持新颖化合物从头生成，能根据专家反馈进行虚拟筛选并优化生成结果。经过多次迭代筛选，团队发现了IC50值 达到纳摩尔级别的潜力苗头化合物，并在针对溶解度、ADME安全性、毒性进行优化的同时保留其对 TNIK 的显著亲和力，最终获得了候选分子 INS018_055，共合成并测试了不到80个分子。

最后，在随后的临床前研究中，INS018_055 在体内和体外试验中均显示出对 IPF 的显著疗效，并在多个细胞系和多个物种的药代动力学和安全性研究中显示出良好的结果。此外，INS018_055 还表现出泛纤维化抑制功能，在另外两种动物模型中减轻了皮肤和肾脏纤维化。基于这些研究，INS018_055 于 2021 年 2 月被提名为临床前候选化合物。此时距离TNIK被PandaOmics提名为潜在IPF治疗靶点，仅仅过去了18个月。

AI 药物发现到实验论证的整个过程

2021 年 11 月，在获得 PCC 提名 9 个月后，INS018_055在澳大利亚的首次人体微剂量试验中完成首批健康受试者给药。该项人体微剂量试验结果超出预期，展现了候选药物良好的药代动力学和安全性特征，不仅完成了AI制药临床概念验证，还为后续临床试验奠定了基础。

在新西兰和中国进行的 I 期试验中，INS018_055 分别在 78 名和 48 名健康受试者中进行了测试，完成了单次剂量递增（SAD）和多次剂量递增（MAD）队列研究。国际多中心1期临床试验得出了一致的结果，表明 INS018_055 具有良好的安全性、耐受性和药代动力学 (PK) 特征，支持后续2期临床试验开展。

截至论文发表，使用INS018_055治疗IPF的两项随机、双盲、安慰剂对照2a期临床试验正在中美两地同步开展中，旨在评估候选药物的安全性、耐受性、药代动力学特征，并评估其针对IPF患者肺功能的初步疗效。INS018_055的持续进展有望为全球500万罹患这种致命疾病的患者带来希望。

针对这份研究成果，2013年诺贝尔化学奖得主Michael Levitt博士表示，“虽然很多公司都在研究利用AI改进药物发现的某些步骤，但英矽智能正试图将其AI应用于早期药物发现和设计的全流程，这让我感到非常兴奋。他们不仅发现了新颖的靶点，还加速了整个早期药物发现过程，并在 TNIK 项目中成功验证了自研的AI方法。药物发现是一个涉及面很广的项目，有很多不确定性。AI可以采用特定技术很好地应对海量数据，同时结合巧妙地筛选技术，从不确定性中获得确定性和潜在选择。”

纽约大学计算机科学教授 Bud Mishra博士表示，Alex和英矽智能在短短十年内取得的惊人进展令他感到震撼。这篇论文关注特发性肺纤维化，一种涉及多种基因突变的复杂疾病。研发团队将这一难题分解为两个部分，首先选择TNIK作为靶点，再针对性地设计能与靶点结合的小分子，以使其失效。第一部分采用基于已有经验的启发式算法。考虑到靶点必须新颖、与已知通路有简明易懂的相互作用，并遵循过去指导药物发现和临床试验的准则，采用大型语言模型（LLM）的自然语言处理方法非常适用。第二部分则采用随机启发式算法，利用可以解决“难题之简单实例”的深度神经网络（DNN）在复杂的组合空间中进行搜索和优化。理论上来说，靶点发现部分会面临真伪创新的困境，越发困难，而分子生成部分则会借力摩尔定律之下指数级飙升的计算能力，变得越来越简单。

德国亚琛工业大学临床科学家Christoph Kuppe教授表示，“作为一名临床医生，对创新有效治疗方法的需求是我亲眼所见。这项具有里程碑意义的工作凸显了人工智能加速新颖治疗选择研发的核心作用，重塑了对那些目前疗法有限的疾病的应对策略。”

加拿大多伦多大学化学和计算机科学教授兼加速联盟主任Alan Aspuru-Guzik博士强调，“对外宣称开展AI制药研究的人很多，真正交付研发成果的公司却很少，而英矽智能的团队完成了AI驱动的靶点发现，并随后进行了AI赋能的候选药物开发。据我所知，这是全球首款进入到2期临床试验的AI药物，对于英矽智能和AI制药行业都是关键的里程碑。这一项目提供的经验有望进一步推广，辅助加速新药发现与开发。”

（本文首发钛媒体App，作者｜林志佳）