恒瑞医药：口服GLP-1/GIP双重受体激动剂HRS9531片的临床试验申请获NMPA受理

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今日，恒瑞医药子公司盛迪医药开发的HRS9531片的临床试验申请获得国家药品监督管理局（“NMPA”）受理。

关于HRS9531

HRS9531是恒瑞医药自主研发的新型GLP-1和GIP双重受体激动剂，可通过同时激动GLP-1和GIP受体，发挥葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制食欲和改善胰岛素敏感性等作用，帮助降低血糖和减轻体重。

2023年5月，HRS9531注射液获NMPA批准开展临床试验，适应症为减重。2021年9月，HRS9531针对2型糖尿病的适应症获批临床；2021年11月，恒瑞启动了一项随机、双盲、剂量递增、安慰剂对照的I 期临床研究，旨在评估单次和多次皮下注射HRS9531注射液用于健康受试者的安全性、耐受性、药代动力学及药效学，该研究已于2022年9月完成；2022年8月，恒瑞又启动了一项随机、双盲、安慰剂对照、开放标签、阳性药物对照的I期临床研究，旨在评估多次皮下注射HRS9531对比度拉糖肽用于2型糖尿病受试者的安全性、耐受性、药代动力学及药效学，2023年4月底，该研究入组患者已招募完成。

2023 ADA年会上，公司披露了健康受试者中的安全性、耐受性、PK和PD数据。在SAD中，健康受试者随机（4:1）接受皮下注射HRS9531（0.1mg、0.3mg、0.9mg、2.7mg、5.4mg和8.1mg）或安慰剂治疗。在MAD中，健康受试者随机（4:1）接受HRS9531 [0.9 mg、2.7 mg和5.4 mg（2.7/2.7/4.0/5.4mg滴定）]或安慰剂治疗，每周1次，持续4周。两组的主要终点均为安全性和耐受性。分别有60例和30例受试者被纳入SAD和MAD。

具体数据表现：

• 在0.9~8.1 mg剂量范围内，HRS9531的药物暴露与剂量成比例。SAD的中位Tmax和平均t1/2分别为48~72 h和156~182 h，MAD在第4次给药后的中位Tmax和平均t1/2分别为48~72 h和169~192 h。

• 在单次和多次给药后，空腹血糖（FPG）水平均呈剂量依赖性下降。

• 在MAD中，与安慰剂相比，第23天时口服葡萄糖耐量试验（OGTT）0~2 h葡萄糖曲线下面积（AUC）呈剂量依赖性下降。

• 在SAD中，体重下降呈剂量依赖性，8.1mg组第8天时平均最大减重幅度为3.8kg（4.9%）。在MAD中，0.9~5.4mg组第29天时（治疗4周后）的平均减重幅度范围为4.3~7.7kg（6.7%~9.3%），5.4mg组第36天时的减重幅度最大（8.0 kg，10.0%）。

• 在安全性上，HRS9531耐受性良好，能明显降低血糖和体重。不良事件均为轻度到中度（大多数为轻度），未发生严重低血糖或其他严重事件。

这些数据支持HRS9531治疗代谢相关疾病（如T2DM和肥胖）的进一步临床开发。

关于GLP-1/GIP受体激动剂

与单一GLP-1RA相比，多靶点药物的开发将提供更大的治疗潜力。新的开发方向致力于将GLP-1RA与涉及能量和营养方面的其他治疗路径相结合，如与葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）、调节能量代谢的胰高血糖素（GCG）等相结合发挥协同作用。

GIP是一种肠促胰岛素，由小肠上部的K细胞分泌，正常生理条件下，餐后GIP水平大约是GLP-1的四倍。 与GLP-1不同的是，GIP具有糖依赖的促胰高血糖素性和促胰岛素性，即低血糖条件下刺激胰高血糖素分泌，高血糖条件下刺激胰岛素分泌。

据不完全统计，目前在研的涉及GLP-1/GIP受体的治疗药物56种，仅替尔泊肽一款药物获批，除双靶点外还包括三靶点以及多靶点药物。在国内布局来看，博瑞医药、恒瑞医药、翰森制药、众生睿创的产品均进入II期临床。

关于恒瑞医药在代谢领域的布局

恒瑞医药在代谢性疾病方面的研发管线布局强大，去年，在减肥药持续演进的逻辑之下，恒瑞估值又迎来新一轮提升。

恒瑞在内分泌和代谢领域的布局

• 在减重领域，3款含GLP-1靶点药物分别为HRS9531、HRS-7535、HR17031，均已进入II 期临床。

  HRS-7535片亦为公司自主研发的GLP-1药物，根据在第83届美国糖尿病协会科学年会上披露的数据，HRS9531耐受性良好，能明显降低血糖和体重；HRS-7535在单次递增剂量和多次递增剂量方面均具有可接受的安全性和良好的药代动力学/药效学，且受试者体重明显下降。

  HR17031注射液是公司自主研发的基础长效胰岛素与GLP-1类似物的固定比例复方注射液，拟用于治疗2型糖尿病。

  除了上述3款药物外，恒瑞医药在减重方面的布局还有诺利糖肽、SHR-2042，其中诺利糖肽于2020年12月获批开展肥胖或超重合并至少一个体重相关并发症适应症的临床试验。另有一款GCGR 抗体/GLP-1融合蛋白SHR-1816，拟皮下注射用于治疗成人糖尿病，2022年3月获批I期临床研究。

• 在糖尿病领域，磷酸瑞格列汀2型糖尿病适应症已于2023年6月获批，采用前药的设计理念，抑制DPP-IV（可以降解GLP-1的酶）的活性更强，特异性更高，更加强效、安全。

  研发进展较快的还有：靶点为SGLT2/二甲双胍的HR20033、DPP-IV/二甲双胍的HRX0701，均已进入NDA；此外，靶点为胰岛素的INS068、DPP-IV/二甲双胍/SGLT2的HR20031，也都进入III期临床。

参考资料

1、CDE官网

2、长城国瑞证券、华创证券

3、成长企业常识

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