让人又“爱”又“恨”的白眉蛇毒血凝酶

作者 | 陈佳慧

单位 | 新郑华信民生医院检验科

前 言

纤维蛋白的生成过程即凝血酶（Ⅱ因子）先切割纤维蛋白原的Aα链，释放出肽A（FpA），生成I型纤维蛋白单体（FM-I）。一旦FpA裂解，纤维蛋白就开始聚合。但凝血酶切割Bβ链的速率较慢，而后随着肽B（FpB）的释放，生成II型纤维蛋白单体（FM-II）。随着FpA、FpB的释放伴随着FM形成、FM聚合成原纤维、原纤维聚合成未交联的纤维蛋白然后在活化FXIII作用下形成交联的纤维蛋白。

案例经过

患者：男，76岁，以呕血1小时伴右上腹疼痛为主诉入院。

既往史：2023年4月因腹痛来我院就诊，诊断为“1.胃中等分化腺癌并肝、肾转移2.腹主动脉瘤”，行化疗后好转出院。

入院时行生化、血常规、凝血六项等实验室检查。其中AST：116U/L、TP：56.9g/L、ALB:26.2g/L、CHE:2086U/L;RBC:2.29×1012/L、Hb：76g/L、PLT：102×109/L;PT：15.5s、FIB：3.02g/L;D-二聚体：10.38ug/mL、FDP：41.78ug/mL。

该患者由于血红蛋白低，出血量多连续输血5天后仍然出血、血红蛋白上升不明显。上下腹增强CT显示：1.肝内多发异常强化影（部分病灶增大），考虑转移。2.腹腔及盆腔积液。3.左肾异常强化影，考虑Ca。医生考虑肝脏出血。家属要求保守治疗，遂行白眉蛇毒血凝酶1KU/12h进行止血。

入院时检验结果：

2023.9.2这天在审核结果时纤维蛋白原FIB：0.9g/L这个危急值引起了我的注意，习惯性的翻阅病历，发现该患者由于肝脏出血从8.28号开始注射白眉蛇毒血凝酶。

随即拨打医生电话，告知临床医生FIB减低与止血药物白眉蛇毒血凝酶连续使用有关，考虑是因为药物影响导致FIB消耗性减低。医生顿时恍然大悟说最近连续输注冷沉淀FIB却并没有得到改善的原因原来在这里。于是建议医生暂停使用白眉蛇毒血凝酶，继续补充冷沉淀并持续关注凝血结果。

药物治疗5天后检验结果：

停药后三天检验结果：

案例分析

该患者由于肝脏大量出血导致的血红蛋白、血小板以及凝血因子消耗性减低并伴随继发性纤溶亢进，遂进行输血以及白眉蛇毒血凝酶进行止血，期间反而出现了由FIB减低引起的凝血功能障碍，在补充冷沉淀以及停药三天以后患者的纤维蛋白原上升至正常。那为什么蛇毒血凝酶这种止血药物反而会引起FIB减低有出血风险呢？

蛇毒“类凝血酶”是在近百种蛇毒中发现存在的一类丝氨酸蛋白酶，只作用于特定的肽键，对底物专一性较强，在凝血过程中发挥重要作用，其结构和功能与人类凝血酶相似，也称蛇毒血凝酶。

蛇毒血凝酶制剂是目前临床使用最多最广泛的止血药。常用的有4种制剂：注射用矛头蝮蛇血凝酶、注射用尖吻蝮蛇血凝酶、注射用白眉蛇毒血凝酶和蛇毒血凝酶注射液。来源于不同蛇种的蛇毒血凝酶因毒蛇种类和分布不同，它们的分子结构、理化性质、酶学性质、作用机制、质量控制、药效及药动学等方面均有所不同。

不同来源的蛇毒血凝酶虽然具有体外凝血的共性，但是氨基酸残基的组成、数量以及排列次序的差别造成了其分子量、等电点、比活的差异，从而决定了这些同工酶在酶学反应机制和动力学上有很大的差异。

其共同的凝血作用原理是:

1、类凝血激酶作用，促进凝血酶原激活为凝血酶,在出血部位对血小板有吸附作用,形成止血栓,产生凝血效应;

2、出血部位血小板聚集,释放血小板FIII,激发类凝血酶活性,促进出血部位形成凝血酶，产生止血效应[1-2]。

3、作用于纤维蛋白原，蛇毒类凝血酶只水解纤维蛋白原Aα链，释放纤维蛋白肽A，同时生成可溶性的纤维蛋白Ⅰ单体，后者在血管破损处聚合为纤维蛋白Ⅰ多聚体，从而促使血小板聚集，达到初步止血的作用[3]。

血凝酶在临床上用于治疗各种原因引起的出血，特别适合传统止血药无效的出血患者。但DIC导致的出血和有血栓或栓塞史的患者，禁用此药[4]。不管是白眉蛇毒血凝酶或者是其他类型的蛇毒血凝酶制剂在使用过程中均会引起FIB消耗性减低。所以临床在使用过程中需做好动态监测。

知识扩展

研究发现巴西矛头蝮蛇（Bothrops atrox）有五个亚种，有一种茂基亚种（Bothrops moojeni）蛇毒所含的巴曲酶与来自矛头蝮（B.atrox）在理化性质、生化特点、作用等方面均不同。

由矛头蝮（B.atrox）蛇毒中分离到的巴曲酶具有促凝血特性，可用于止血；而由茂基亚种（Bothrops moojeni）蛇毒分离到的巴曲酶具有去纤维蛋白原作用，可用于溶栓。二者的作用及应用各异，但均曾简称为巴曲酶。

在我国，具有止血作用的巴曲酶被称为血凝酶；与此相对具有溶栓作用的巴曲酶又被称为去纤酶。巴曲酶与人类凝血酶相似却不相同，巴曲酶能它不能水解Bβ链，所以只能产生FM-I。FM-I是完全能够自发聚合为FM-I聚合物。但由于少了FpB的释放，所以形成的是结构疏松的纤维蛋白凝块。

此外巴曲酶不具有促血小板聚集作用，也不具有凝血酶能激活凝血因子的作用，包括激活因子XIII。因此所形成的疏松的凝块很容易被纤溶酶降解，所以不会引发DIC。并且这个巴西矛头蝮蛇的蛇毒丝氨酸蛋白酶能刺激纤溶系统。

在内皮细胞没有损伤的情况下通过刺激内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（tPA），tPA高效激活凝块上的纤溶酶原，使其活化为纤溶酶。于是FM-I聚合凝块被纤溶酶所溶解。由于未交联凝块的降解产物是不含有DD的，因此仅FDP增高。因此具有溶栓、改善微循环的功能。

临床常用来治疗急性脑梗死、急性缺血性血管闭塞性疾病、突发性耳聋。由于巴曲酶也是通过消耗纤维蛋白原而发挥作用，所以在使用中要密切监测FIB，避免由于FIB过度缺乏增加出血风险。通常停药3天后即可自行恢复。

总结与心得

该患者肝脏合成功能受损又加上连续使用白眉蛇毒血凝酶>3天，导致纤维蛋白原消耗性减低。虽白眉蛇毒血凝酶在临床止血中有重要的地位，但在使用过程要把握适应症，用药天数以及用药剂量。在用药前中后加强对凝血功能以及纤维蛋白原的监测，及时进行用药剂量调整，必要时及时停药，尽可能避免药物引起的低纤维蛋白原血症和出血风险。

参考文献

[1]黄仲义.白眉蝮蛇毒血凝酶与血凝酶的对比[J].中国新药杂志，2005,24（7）：585-586

[2]宁纯民.直肠癌患者围期手术应用白眉蛇毒血凝酶的临床观察[J].中国基层医药，2007,14（2）：319-320.

[3]陈正彦内镜下金属钛夹联合黏膜下注射白眉蛇毒血凝酶对上消化道出血患者成功止血率及预后的影响[J].内蒙古医学杂志,2017,49(8):909-911

[4]刘卫民,李军梅,兰秋艳.白眉蛇毒血凝酶致严重纤维蛋白原减低1例[J].西南国防医药,2016,26(09):1094.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼