只需一针，血脂控制效果可达一年！《自然》展示重磅创新基因疗法

▎药明康德内容团队编辑

近年来，基因组编辑疗法以改写疾病相关基因的方式为许多疾病带来了新的治疗方法，不仅使一些原本无药可医的罕见遗传病患者重获新生，也使一些原本需要终身用药的慢性病患者有望摆脱频繁接受治疗的麻烦。

尽管如此，鉴于基因组编辑疗法需要永久性地改写DNA，有人不免担心引入这样的变化可能会导致不需要的变异或意料之外的脱靶活性。为了提高安全性，现在一些科学家提出了针对表观遗传学的基因编辑方法，也就是改变修饰DNA的化学标签却不改变基因序列。

因为随着分化发育，细胞DNA上的化学标签模式通常会发生变化，这种变化决定了哪些基因活跃、哪些基因沉默。如果基因编辑工具可以在DNA的精确位置添加或删除化学标签（例如甲基化标签），那么理论上就可以精确地调控基因表达，同时无需永久性地改变基因序列。

近日，意大利IRCCS圣拉斐尔科学研究所的研究人员在《自然》杂志发表论文，展示了这样一种表观遗传基因编辑策略取得的初步成功。

研究团队选择了一种在肝细胞中表达的基因Pcsk9，该基因编码产生的蛋白质PCSK9能促进低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的蛋白受体降解，是几种现有高胆固醇疗法的靶点。

为了“关闭”这一基因，研究团队首先利用细胞系筛选了多种基因编辑器，发现锌指蛋白是有效沉默小鼠Pcsk9基因的最佳DNA结合平台。随后，他们将锌指蛋白与三个蛋白质片段融合，这三个片段负责将甲基基团连接到DNA。

▲体外筛选实验表明基于锌指蛋白的DNA结合平台可有效实现对Pcsk9基因的表观沉默（图片来源：参考资料[1]）

研究人员使用脂质纳米粒子为载体，将表观遗传基因编辑工具通过血液循环送入肝脏。他们在小鼠身上开展的概念验证实验表明，仅仅一次注射，就能持久、有效地关闭小鼠的Pcsk9基因，小鼠体内的胆固醇水平在注射一个月内观察到显著下降，而在持续观察的近一年时间里，小鼠体内的PCSK9蛋白始终保持低水平。

研究人员认为，进一步改进方法有望实现降低PCSK9水平至传统基因编辑的水平，同时又可以避免DNA断裂。

作者在论文中指出：“表观基因组编辑正在成为一类很有前途的新策略。”而这一新平台或可为开发使用表观遗传沉默的疗法建立基础。

题图来源：123RF

参考资料：

[1] Martino Alfredo Cappelluti et al., (2024) Durable and efficient gene silencing in vivo by hit-and-run epigenome editing. Nature DOI: 10.1038/s41586-024-07087-8

[2] ‘Epigenetic’ editing cuts cholesterol in mice. Retrieved Feb. 29, https://www.nature.com/articles/d41586-024-00563-1

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