“醉”译献 | 外周神经阻滞辅助药物

嘉兴市第二医院麻醉科 译审

要点

• 区域麻醉已经显示出许多益处，包括改善患者满意度、降低心脏和肺部并发症的发生率、缩短住院时间、更好的疼痛管理、降低医疗费用、减少阿片类药物的使用量以及降低围手术期的发病率和死亡率。

• 辅助药物可以与局部麻醉药物联合给予周围神经以延长其临床作用并改善术后镇痛效果。

• 例如肾上腺素、布洛芬、可乐定、镁离子这样的药物通过周围神经注射已经显示出一定的改善或延长镇痛作用的能力，近期还有地塞米松和右美托咪定等药物也被用于此目的。

• 不幸的是，周围神经注射辅助药物可能会导致不良副作用。

• 当前对辅助药物的有效性和安全性的荟萃分析基于高度异质性的研究，并存在可能的出版偏倚。需要进行优质的随机对照试验。

简介

局部麻醉药（LAs）的周围注射通过可逆地阻断钠通道从而抑制痛觉传导提供镇痛或麻醉效果。区域麻醉有许多好处，包括改善患者满意度、降低心脏和肺部并发症的发生率、缩短住院时间、更好的疼痛管理、降低医疗费用、减少阿片类药物的使用量以及降低围手术期的发病率和死亡率。对于一些患者来说，术后疼痛可能持续超过受伤组织愈合所需的时间，导致慢性术后疼痛的发生。据估计，这会影响约10%的所有手术患者，并带来重大的经济负担。慢性术后疼痛通常定义为手术后持续3至6个月以上的疼痛。为了降低这种风险，需要有效的镇痛治疗来处理术后急性疼痛，其中包括使用区域麻醉阻滞。

从单次外周神经阻滞的最长持续时间主要取决于注射的位置或部位，以及所使用的LA类型、容量和浓度。可以通过以下方法延长镇痛效果：(1)置入周围神经导管以持续或间断输注LA，(2)使用全身性阿片类药物，和/或(3)使用辅助药物来延长LA的临床作用。然而，所有这些方法都存在局限性。例如，与周围神经导管相关的问题包括早期或意外脱落、需要熟练的人员进行适当和安全的置入、需要额外设备（如超声、输液泵）、以及增加成本。与阿片类药物治疗相关的常见副作用包括恶心、呕吐、便秘、尿潴留、呼吸抑制、瘙痒以及潜在的过度疼痛感。本教程评估了目前关于区域麻醉中的周围性（与全身性）辅助药物在改善和延长镇痛效果方面的证据。本教程不讨论辅助药物在椎管内或硬膜外阻滞中的使用。

辅助药物

以下部分将描述用于周围神经阻滞的辅助药物的作用和研究情况。每个部分将参考图示以说明本教程中所描述的辅助药物的预期作用机制。此外，表格中总结了每种辅助药物的剂量、副作用以及对感觉和运动阻滞的影响。

肾上腺素

肾上腺素是最早用于外周神经阻滞的辅助药物之一。在神经周围，肾上腺素通过激活α1受体引起局部血管收缩（见图）。因此，局麻药会在神经附近停留更长时间，延长其临床作用。对传入和传出血流的血管收缩降低了局麻药系统毒性的风险。通常，每毫升局麻药中加入2.5至5 μg的肾上腺素以达到所需的血管收缩效果。已经显示出肾上腺素与利多卡因和甲哌卡因联合使用时可以增加镇痛持续时间（见表）。值得注意的是，将肾上腺素加入到罗哌卡因中不会增加阻滞持续时间。这可能是由于罗哌卡因本身具有收缩血管的特性。Tschopp等没有专门评估肾上腺素与布比卡因或其他长效局麻药物的联合使用；然而，对于短效药物，镇痛持续时间仅略有增加，而对于（长效的）罗哌卡因则没有增加，可以推测其效果可能很小。

肾上腺素也是一种用于检测LAs血管内注射的有用辅助药物。事实上，肾上腺素经常被推荐作为区域麻醉从业者的额外安全措施，可以导致血管内注射时的快速心率和高血压，潜在地允许临床医生在局部麻醉系统毒性症状发生之前检测到血管内注射。值得注意的是，超声引导下的阻滞技术的出现增强了我们安全地注射局部麻醉药物到神经周围的能力；然而，它并没有完全消除血管内注射的风险。因此，使用肾上腺素检测意外的血管内注射仍然具有临床相关性。

神经周围肾上腺素可能与血管收缩引起的局部神经毒性和肌毒性效应相关。在给予患有神经血管损伤风险较高的患者（如那些患有已存在的（尤其是长期存在或不受控制的）糖尿外周血管疾病的患者）时，应考虑这一点。此外，如果发生意外的血管内注射，则导致的高血压和快速心率可能导致增加的心肌氧需求。

丁丙诺啡

丁丙诺啡是一种合成的部分阿片受体激动剂，与LAs有类似的作用，因为它是电压门控钠通道α亚单位的有效抑制剂，并可能通过与外周感觉轴突上的μ-阿片受体相互作用，从而对镇痛起作用(图)。其他药物，包括氯胺酮、可乐定和其他阿片类药物，以不同程度抑制钠通道的α亚单位；然而，目前的文献表明，丁丙诺啡物的影响最为显著。一项评估丁丙诺啡剂(2-3 μg/kg或100-300 μg)在上肢和下肢阻滞中的镇痛效力和安全性的13个随机对照试验(META-ANALYSIS)显示镇痛持续时间显著增加，以首次请求镇痛或视觉模拟评分的时间为衡量标准(表)。在本次审查中，最常用的LAs(与丁丙诺啡剂结合)包括布比卡因和罗哌卡因。此外，与肌内相比，肌注丁丙诺啡的镇痛持续时间也相似延长。

副作用包括术后恶心和呕吐(PONV)和瘙痒。未接受预防性抗恶心治疗的患者中，使用丁丙诺啡的PONV发生率增加5倍。最常见的不良反应是瘙痒，尽管这些结果由于可能存在出版偏倚而被认为质量较低。体外实验表明，丁丙诺啡物在临床浓度下不会影响罗哌卡因引起的神经毒性。

可乐定

可乐定可部分激动脊髓背角和蓝斑中丰富存在的α2受体。在感觉神经周围注射可乐定很可能导致A和C纤维的超极化。可乐定与被激活的核苷酸门控通道结合，抑制神经元返回静息状态并阻止进一步的动作电位产生（见图）。可乐定应用在椎管内和外周神经阻滞方面得到了广泛研究。2009年对20项RCT进行的荟萃分析评估了周围神经可乐定（30-300 μg，最常见为150 μg）在上肢和下肢周围神经阻滞或神经丛阻滞中的效果，结果显示感觉和运动阻滞延长了约1.5至2小时。使用可乐定的镇痛益处在很大程度上取决于所使用的局麻药的性质。例如，与中等作用的局麻药（甲哌卡因、丙胺卡因、利多卡因）联合使用时，镇痛持续时间平均增加了200分钟，而与长效局麻药（罗哌卡因、布比卡因、左哌卡因）联合使用时，持续时间增加了152分钟。两项研究将周围神经注射可乐定与局部皮下注射或肌肉内注射可乐定进行了比较。第一项研究发现，在臂丛阻滞中，与皮下注射可乐定相比，周围神经注射可乐定的镇痛持续时间更长。相反，第二项研究发现在坐骨神经或股神经阻滞中，周围神经注射可乐定与肌肉内注射可乐定之间没有镇痛差异。由于研究数量有限，而且在周围神经注射可乐定与肌肉内注射可乐定之间似乎缺乏镇痛差异，因此很难确定可乐定的镇痛效果是系统性重吸收还是周围神经相互作用所致。需要进行更多的研究。

可乐定还与低血压、心率过慢、嗜睡和直立性低血压或晕厥的风险增加相关（见表）。由于可乐定的边缘阻滞改善和副作用的高发生率，其在外周神经阻滞中的使用受到限制。

在体外的副作用方面，感觉神经元长时间（24小时）接触高于临床使用浓度的可乐定并没有显著影响细胞死亡，并且可乐定的神经毒性明显低于单独使用的罗哌卡因。当以临床浓度与布洛芬联合使用时，对罗哌卡因引起的神经毒性没有影响。

右美托咪定

右美托咪定是一种选择性α2-肾上腺素受体激动剂，近年来在麻醉学领域因其镇静、镇痛和抗焦虑特性而备受关注，并因其作为周围神经阻滞的辅助药物而受到关注。与α1受体相比，右美托咪定对α2受体的选择性为1620：1。与可乐定类似，右美托咪定与被激活的核苷酸门控通道结合，抑制神经元返回静息状态，并阻止进一步的动作电位产生（见图）。多项荟萃分析评估了周围神经右美托咪定的使用，结果表明，与局麻药联合使用的剂量范围为25至100 μg，在感觉阻滞和运动阻滞方面，镇痛时间延长了大约4.5小时和4小时（见表）。周围神经右美托咪定的镇痛效果似乎在锁骨上、肌间和股神经阻滞中最为明显；然而，与局麻药单独使用相比，在腋窝、锁骨下、横腹直肌平面（TAP）和眼球阻滞中，它也显著延长了镇痛持续时间。有适度的证据显示，在外周神经阻滞中，周围神经右美托咪定与局麻药联合使用的平均镇痛持续时间为4.87小时。在包括TAP阻滞在内的躯干阻滞中，加用右美托咪定（0.5-1 μg/kg）似乎能改善术后疼痛，延长阻滞持续时间，并降低前24小时的阿片类药物消耗量。Hussain等进行的系统回顾评估了周围神经阻滞中周围神经右美托咪定（与局麻药联合使用）与静脉输注右美托咪定在感觉和运动阻滞特征持续时间方面的差异。在上肢阻滞中，与系统性给药相比，感觉阻滞的持续时间在6项研究中有4项增加，持续时间范围为1.98小时（50 μg微克剂量）至7.75小时（1 μg微克/kg剂量）。同样，7项研究中有5项报道了与静脉输注用右美托咪定相比，经周围神经给药的右美托咪定引起的运动阻滞延长，其范围从1.55小时（0.75 μg微克/kg剂量）到8.06小时（1 μg微克/kg剂量）。这项系统回顾表明，当右美托咪定作为外周神经辅助药物使用时，与静脉给药相比，经周围神经给药的效果不佳。

经周围神经给药的右美托咪定与低血压和心动过缓的风险增加约3倍。在Hussain等进行的与静脉给药右美托咪定在区域阻滞中的对比系统回顾中，术中心动过缓的发生率没有差异。有趣的是，在6项报告不良事件的研究中，Hussain等发现，与经周围神经给药相比，接受静脉给药右美托咪定的患者术中低血压发生率更高。尽管有证据支持经周围神经给药的右美托咪定能够延长镇痛效果，但应考虑其延长运动阻滞的影响，因为这可能会延迟门诊手术后的行走和出院。

多项研究已经考察了经周围神经给药的右美托咪定对神经毒性的风险。例如，Schnabel等的研究指出，在用右美托咪定与罗哌卡因或布比卡因联合注射到大鼠坐骨神经时，与局部局麻药单独使用相比，并没有在神经内部显示出显著的变化。此外，给局麻药添加右美托咪定可能具有保护作用，能减轻局麻药的炎症效应。

镁是一种被广泛评估在周围神经阻滞中的N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂。关于它的作用机制有几种理论。镁离子的正电荷可以中和神经细胞膜的负电荷。这种中和会影响钠通道门控，从而使细胞表面发生去极化，提高产生动作电位的阈值（见图）。镁还可能通过一氧化氮途径发挥作用，该途径可能与其抗过敏作用有关。

在最近的一项包括上肢、下肢和躯干阻滞的21个随机对照试验的荟萃分析中，添加镁导致臂丛、TAP、坐骨和股神经阻滞的感觉阻滞时间延长，并在术后6小时和12小时降低疼痛评分（见表）。这些试验中使用的镁剂量范围从150至600 mg，与利多卡因、布比卡因、罗哌卡因或左旋布比卡因联合给予，并经周围神经给药。

有趣的是，在TAP阻滞中添加镁与单独使用局麻药相比，能减少PONV的发生。在荟萃分析中没有报告镁添加到局麻药用于周围神经阻滞时的副作用或不良反应。关于镁的神经毒性缺乏相关试验研究，其周围给药的安全性也尚未得到很好的确定。

地塞米松

地塞米松是一种强效的糖皮质激素药物，常用作辅助药物来减少术后疼痛。经周围神经给药的地塞米松的机制可能归因于复杂的相互作用，包括对伤害性C纤维中信号传导的直接抑制、局部血管收缩和减少局部炎症。地塞米松可能会与感觉轴突上的糖皮质激素受体结合，导致抑制性钾通道的表达增加从而降低神经元的兴奋性（见图）。

关于静脉给药与经周围神经给药的地塞米松在疼痛管理方面的优劣仍存在争议。De Oliveira等表明，0.1至0.2 mg/kg地塞米松的静脉给药可以减少术后疼痛和阿片类药物的使用，没有显著的副作用。类似地，在评估联合外周神经阻滞的静脉地塞米松疼痛控制的荟萃分析中发现，接受8至10 mg/kg的患者的镇痛持续时间有所改善。在Cochrane回顾中，Pehora等建议，无论是静脉给药还是经周围神经给药的地塞米松都可以改善术后疼痛评分，而经周围神经给药相比安慰剂可导致明显延长的感觉阻滞（见表）。

此外，在比较静脉与经周围神经给药时，后者显示出更长时间的感觉阻滞，在首个24小时内疼痛评分或阿片类药物的使用没有显著差异。很多作者主张在进行中度到重度疼痛手术的患者中使用0.1至0.2 mg/kg的静脉地塞米松，因为这种给药方式始终提供了更好的疼痛控制和较低的术后恶心呕吐发生率。

体外研究检查了0.15 mg/kg剂量的经周围神经给药地塞米松对大鼠坐骨神经阻滞的影响，结果显示单次经周围神经给药地塞米松对周围炎症或神经毒性没有显著影响。手术患者单次静脉地塞米松未与增加手术部位感染相关，但可能导致血清葡萄糖浓度轻度升高。应考虑在糖尿病控制不良的患者中使用地塞米松，因为它有可能增加术中最大血清葡萄糖浓度，尤其是在使用较高剂量的地塞米松时。Desai等总结了多项评估经周围神经给药地塞米松神经毒性风险的研究。大部分数据表明，在区域麻醉中使用地塞米松不与神经毒性相关。当进行周围给药时，必须使用无防腐剂的地塞米松，因为添加剂已被知晓会导致神经毒性效应。Desai等总结认为，成人和动物研究中没有关于危害的证据并不意味着风险不存在；因此，在使用辅助药物进行周围神经阻滞时，临床医生应该考虑到这一点。

其他辅助药物

许多其他辅助药物在外周区域麻醉中进行了测试以评估它们延长镇痛作用的潜力。芬太尼和吗啡的周围神经使用显示了对有效性矛盾的结果，并且没有比静脉给药带来实际益处。此外，很难确定除丁丙诺啡外，周围神经作用的阿片受体激活是否导致效果，或只是简单的重新分配。其他药物包括曲马多、非甾体抗炎药、氯胺酮和新斯的明也被用作周围神经阻滞的辅助药物，但关于它们的使用证据存在争议，并且并未始终显示出改善阻滞的益处。此外，氯胺酮和新斯的明与恶心、呕吐以及可能的神经毒性反应相关。最后，咪唑安定是一种苯二氮䓬类药物，可能会与转位蛋白在周围发生相互作用。尽管有关其蛛网膜下使用的研究，但周围给药的有效性有限，并且可能与神经毒性有关。

表格概述了在所列研究中报告的周围辅助药物研究、周围给药辅助剂的剂量、镇痛的持续时间、感觉和运动阻滞的效果和持续时间以及周围给药辅助剂的不良反应。

总结

外周神经阻滞的出现显著增强了麻醉科医生处理术后急性疼痛的能力。不幸的是，外周神经阻滞的益处有限，因为局麻药的作用时间有限。因此，辅助剂被广泛研究以延长区域神经阻滞的镇痛效果。许多辅助药物在延长感觉和运动阻滞并改善术后镇痛方面显示出了有希望的结果。尽管这些结果很有希望，但许多研究并未显示手术后24小时内镇痛效果有所改善。此外，临床医生必须考虑经周围神经阻滞辅助药物的其他不良副作用，包括运动阻滞延长，这可能会延迟门诊手术患者的行走。根据药物说明书，这些药物的周围神经给药使用不是获得批准或列明的适应症，因此被认为是标签外使用。在选择经周围神经给药的辅助药物时，还存在与神经毒性相关的副作用和理论风险，这些应该予以考虑。尽管在研究中观察到了所描述药物的神经毒性效应缺乏，但这并不意味着没有危害，因此临床医生应考虑这些辅助药物是否适合患者的需求。在使用周围神经阻滞增加镇痛效果方面，最佳证据似乎是在中度到重度疼痛手术中使用0.1至0.2mg/kg的静脉地塞米松，因为这种给药方式始终提供了更好的疼痛控制和较低的术后恶心呕吐发生率。不幸的是，在本教程中审查的许多荟萃分析具有较高的研究异质性和可能存在的发表偏倚，这表明需要进一步进行高质量的随机对照试验以产生更好的证据来支持或反驳周围神经阻滞辅助药物的使用。未来的大规模研究应该评估在健康患者和可能更容易出现不良反应或并发症的合并症患者中，辅助药物在区域麻醉中的神经毒性风险。最后，未来的研究应该研究经周围神经给药多种辅助药物的联合使用以确定其安全性和改善术后镇痛效果以及增加感觉阻滞持续时间的潜在协同作用。

（https://resources.wfsahq.org/atotw/adjuvant-medications-for-peripheral-nerve-blocks/）

嘉兴市第二医院麻醉科简介

嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出，梯队优良，目前麻醉科医生45名，主任医师6名，副主任医师9名，主治医师14名，麻醉护士14名，手术室护士60名。其中博士2名，硕士23名，教授1名，副教授6名，硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习，在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。

临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养，嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地，目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，目前承担各级科研项目20余项，GCP 项目5项，科研经费300余万元，发表论文100余篇，SCI30余篇，省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台，为本专业培养优秀的青年麻醉医生，也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。

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