专访华卫恒源丨国际首创、利用iPSC批量生产人源Sertoli细胞

免疫豁免指的是机体某些组织或器官存在一种特殊微环境，使其不容易被免疫系统攻击。人体中，这种免疫豁免机制在眼球、睾丸、大脑以及孕期的子宫均有所体现。

那么，能否利用这种机制解决组织移植患者的困境呢？答案是肯定的。细胞的衰老与死亡能够引发诸多疾病，由此，细胞或组织移植是拯救相关疾病患者的有效方法。

然而，接受移植的患者需要进行配型并长期服用免疫抑制药物以避免移植排斥。这不仅限制了移植的范围，同时也导致患者生活质量的下降，带来了健康风险。

面对上述问题，毕业于清华大学的梁健霖与其导师纪家葵教授于 2018 年成立了华卫恒源（北京）生物医药科技有限公司（以下简称“华卫恒源”），欲利用人源免疫豁免细胞技术破解免疫排斥难题。

该公司聚焦于自身免疫性疾病、再生医学移植以及辅助生殖三大重点领域，基于 iPSC 细胞开发出国际首创、具有完全自主知识产权的人源免疫豁免细胞体外诱导技术，将相关研究推动至产业化阶段。

▲图丨华卫恒源 CEO 梁健霖（来源：受访者提供）

梁健霖博士毕业于清华-北大生命科学联合中心，后于清华大学医学院完成博士后的研究工作。作为人源免疫豁免细胞诱导技术的共同发明人，梁健霖在人类干细胞、生殖发育及免疫豁免机制基础研究领域具有十余年研究经验，其研究成果已转化为多项国内外发明专利。

梁健霖表示，“人源免疫豁免细胞技术具有通用性强、安全性高等诸多优势，其在多种疾病的治疗和药物开发领域具有潜在的应用前景。特别是在成功实现人类免疫豁免细胞的体外诱导，解决量产难题之后，其与细胞移植相结合的治疗手段将为患者带来疗效更佳、更具成本优势的疗法。”

首推三大产品管线，基于免疫豁免细胞技术打造“通用型”载体工具

十余年前，梁健霖作为清华-北大生命科学联合中心第一届博士研究生，师从清华大学医学院教授、干细胞分化领域知名专家纪家葵，针对人类多能干细胞的诱导分化、生殖发育及免疫豁免机制展开了深入探索。

在研究过程中，课题组注意到，存在于睾丸中的 Sertoli 细胞（睾丸支持细胞）不仅在精子发生和调控方面具有重要作用，并且该类细胞还具有特殊的免疫豁免特性。正是基于该特性，Sertoli 细胞能够保护发育中的生殖细胞免受免疫系统攻击。

不仅如此，Sertoli 细胞的免疫豁免特性还能够通过移植的方法作用于其他局部移植部位或全身，以及异体环境，为共移植的细胞等提供保护。

▲图丨Sertoli 细胞对于免疫反应的抑制及调节作用（来源：Animal Reproduction）

“对于再生医学治疗领域而言，免疫排斥问题是造成细胞、组织等移植疗法实施困难的一大障碍。而有了 Sertoli 细胞，它就能够扮演类似“孙悟空”的角色，保护与其共移植的细胞免受身体免疫系统的攻击。”梁健霖形象地解释道。

2018 年，在导师纪家葵的协助之下，梁健霖成立了华卫恒源，着力推动该技术在国内的产业化进程，纪家葵担任该公司首席科学家。

自成立以来，华卫恒源聚焦于自身免疫病、细胞移植治疗、辅助生殖三大领域，并且与清华医学院、北医三院、诺和诺德、上海东方医院等学术机构和企业等开展合作。目前，该公司致力于推动包括类风湿关节炎细胞注射液、免疫豁免人工胰腺和辅助生殖检测治疗系统三项产品管线，相关产品已进入临床前动物试验和人体临床试验备案阶段。

其中进展最快的是类风湿关节炎管线，该产品即将进入临床备案阶段。细胞移植管线实际上涉及 Sertoli 细胞和胰腺细胞，该项目前期与诺和诺德合作进行概念验证，在动物研究中取得了良好结果。而针对男性无精症管线，检测端的 IVD 试剂盒已经完成分类界定和原型开发和，正在准备产品的注册及生产。治疗端，围绕精子体外成熟的生精系统IVS等产品已经立项完毕。

梁健霖表示，“将围绕着 Sertoli 细胞的免疫豁免细胞技术与细胞移植相结合，该技术有望被打造为通用的细胞疗法载体工具，从而惠及肝脏、皮肤乃至心肌细胞等受损的患者。并且相关患者无需长期服用抗排斥药物，生活质量得到了提高。”

国际首创，率先利用体外诱导技术批量生产人源 Sertoli 细胞

近年以来，Sertoli 细胞已在多种涉及同种异体和异种移植的疾病领域展现出应用前景，包括糖尿病、神经退行性疾病、杜氏肌营养不良症、同种异体皮肤移植等。然而，想要实现 Sertoli 细胞的批量生产却并不容易，这与其在应用层面的快速进展形成了巨大反差。

在此之前，由于技术和伦理方面的限制，人源 Sertoli 细胞难以大批量获取，想要在体外实现人类 Sertoli 细胞增殖也是一个不小的挑战。

面对这一问题，纪家葵、梁健霖及其团队于 2019 年成功利用人类成纤维细胞实现了 Sertoli 细胞的体外诱导。经验证，基于该方法所获的人源诱导 Sertoli 样细胞（hiSCs）具有与体内 Sertoli 细胞相似的特性和功能。

▲图丨利用人源成纤维细胞诱导获得 hiSCs（来源：eLife）

“成纤维细胞是动物结缔组织中的常见细胞，其来源丰富并且易于获得。此前在小鼠体内已有自成纤维细胞向 hiSCs 重编程的成功案例，如果能在体外实现人成纤维细胞向 Sertoli 细胞的直接诱导，那么其生产难题就将迎刃而解。”梁健霖对此介绍道。

在他们的研究中，团队验证了五个转录因子（NR5A1/GATA4/WT1/SOX9/DMRT1）全部组合的重编程效果，证明了 NR5A1 在 hiSCs 细胞重编程过程中的充分作用，以及 GATA4 的促进作用，由此将重编程 hiSCs 细胞所需的转录因子数量优化为两个。

经重编程所获的 hiSCs 细胞不仅具有与成人 Sertoli 细胞类似的转录图谱，并且在功能上也表现出与其相似的特征。特别是在免疫豁免能力方面，重编程所获 hiSCs 细胞可抑制淋巴 T 细胞的增殖、降低 IL-2 的产量，并保护共移植细胞。可以说，该项突破性进展为华卫恒源的创办扫清了障碍，该公司成为国际上首个利用体外诱导技术实现人源 Sertoli 细胞生产的技术企业。

截止目前，该项研究成果已经申请多项国内发明专利，并通过国际专利渠道进入美国、欧洲和东南亚多个国家。在此之后，华卫恒源继续针对该项技术进行了多次迭代与优化并结合 iPSC 和定向分化技术，在提升细胞诱导效率的基础之上实现了规模化量产。

近年以来，无论是在基础研究亦或是疾病治疗方向，人们对于 iPSC 始终热情不减。该领域中，细胞重编程、基因编辑、诱导分化等诸多课题也在竞争中共同发展。梁健霖表示，“对于重编程技术产品而言，产品的安全性、质量稳定和经济性同样重要，解决这些问题才能够在市场竞争中占据优势。”

2023 年 6 月，华卫恒源与江苏宜明生物科技有限公司（以下简称“宜明细胞”）就 iPSC 细胞治疗药物制备达成 CDMO 战略合作伙伴关系。该项合作中，华卫恒源负责 Sertoli 细胞生产工艺的 GMP 设计，然后由宜明细胞实现产品的批量制造，协力推动 iPSC 细胞疗法的发展。

对于公司接下来的发展，梁健霖已经有了明确的计划。“短期内，仍以现有的三个管线为主，华卫恒源将集中资源去推动类风关、糖尿病和辅助生殖相关管线的临床进展。”他同时强调，“除此之外，华卫恒源已经成功构建了多能干细胞编辑及定向分化平台和免疫豁免细胞移植保护载体平台，在未来也许会结合微流控、3D 打印技术等等，从而进一步扩展其应用范围。而对于辅助生殖管线，公司会持续加大投入，进一步推动检测端二类试剂盒和治疗端产品的快速取证和生产销售。”

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