追问｜CAR-T超越血液瘤，展现“治愈”自身免疫性疾病潜力？

·“这项研究无疑是开创性的，它不仅展现了CAR-T细胞疗法在治疗自身免疫性疾病方面的潜力，而且标志着这种疗法将重塑自免疾病未来的治疗策略。”

近日，CAR-T细胞疗法从血液瘤治疗迈向自身免疫性疾病领域再添“实锤”。

当地时间2024年2月22日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的一项研究显示，15名接受CAR-T疗法的严重自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）患者在中位随访15个月的时间内（最短随访时间为4个月，最长为29个月），疾病均得到缓解或症状大幅减轻，并已停止使用所有免疫抑制剂和抗炎药物。

“这项研究无疑是开创性的，它不仅展现了CAR-T细胞疗法在治疗自身免疫性疾病方面的潜力，而且标志着这种疗法将重塑自免疾病未来的治疗策略。”上海科技大学生命科学与技术学院长聘副教授王皞鹏在接受澎湃科技采访时说，“正如利妥昔单抗改变了B细胞淋巴瘤治疗领域一样，CAR-T细胞疗法的成功应用在自身免疫性疾病中，可能标志着这类疾病的治疗进入了一个新的时代。这一发现不仅有助于推动CAR-T细胞治疗的进一步研究和应用，也可能推动CAR-T获得未来的拉斯克医学奖或者诺贝尔医学奖。”

CAR-T细胞疗法即“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”，研究人员从患者身上提取发挥免疫功能的T细胞，在实验室中进行编辑，使其产生称为嵌合抗原受体（CAR）的蛋白质，当CAR-T细胞被回输给患者时，它们会寻找并摧毁特定的目标。过去十几年，CAR-T细胞疗法让很多无药可治的血液肿瘤患者看到希望。

自身免疫性疾病是指机体免疫系统对自身成分的免疫耐受被打破，从而攻击自身的器官、组织或细胞，引起损伤而诱发的一类疾病，影响世界上5%-8%的人口。目前，尚无有效方法可实现对自身免疫性疾病的长期缓解，现行治疗方案无法控制潜在病变过程，患者需要长期使用免疫抑制药物。

B细胞在自身免疫性疾病的发生中扮演关键角色，功能失调的B细胞会产生针对人体自身组织的抗体，导致疾病发展。上述CAR-T细胞疗法通过改造患者的T细胞，使其识别并攻击人体内异常的B细胞而发挥作用。

同款CAR-T细胞治疗3种自身免疫性疾病

前述研究由德国埃尔兰根大学医院（University Hospital Erlangen）的研究人员进行，他们招募了3种不同类型的难治性自身免疫性疾病患者，包括8例系统性红斑狼疮（SLE）、3例特发性炎症性肌炎（IIM）和4例系统性硬化症（SSc）。这些患者此前至少接受过两种免疫疗法但治疗失败，疾病严重、有立即危及生命的可能。2021年2月至2023年5月，他们接受了CD19靶点的CAR-T细胞治疗。

研究结果显示，所有系统性红斑狼疮患者均达成DORIS（系统性红斑狼疮缓解定义）缓解，所有特发性炎症性肌炎患者均达到美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）制定的主要临床缓解标准，所有系统性硬化症患者的欧洲抗风湿病联盟硬皮病试验研究组（EUSTAR）活动指数评分下降。在15个月的中位随访期内，所有患者体内的自身抗体消失，且成功停用包括糖皮质激素在内的免疫抑制药物。

安全性方面，15例患者中有11例患细胞因子释放综合征，4例患者为0级，10例患者为1级，1例患者为2级。1例患者在输注CAR-T两周后出现1级免疫细胞效应相关神经毒性综合征（ICANS），表现为头晕。没有患者发生长时间（＞28天）的骨髓抑制。长期安全性风险包括感染，1位系统性红斑狼疮患者在接受CAR-T细胞治疗后7周因肺炎入院，经抗生素治疗后痊愈。其他感染均为轻度，多表现为上呼吸道感染。

研究人员认为，这些不良反应非常轻微，无高级别细胞因子释放综合征或ICANS，无长期骨髓毒性作用，且感染发生率低。但仍需对这些患者进行仔细监测。“与CAR-T在血液肿瘤中的副作用相比，这些副作用非常轻微 。”王皞鹏补充道。

研究人员指出，患者在接受CAR-T细胞疗法之前，会先接受氟达拉滨（fludarabine）和环磷酰胺（cyclophosphamide）的淋巴细胞清除化疗，不能排除这有助于CAR-T细胞疗法的短期效果。但B细胞的完全清除、自身抗体的消除和持续的无药物缓解极不可能单纯由淋巴细胞清除化疗诱导，应该是CAR-T细胞治疗的效果。

“现在判断CD19 CAR-T是否治愈了自身免疫性疾病患者为时尚早，但它能够使患者的疾病达到不再需要服用任何免疫抑制药物并且缓解的效果。”研究人员在论文中表示，这些数据为CD19 CAR-T疗法治疗自身免疫性疾病的短期和长期安全性提供了新的证据，后续需进行大规模的随机对照临床试验。

有必要进行更大规模长期试验

CAR-T细胞疗法能治愈自身免疫性疾病吗？NEJM于2024年2月22日发表的一篇社论指出，“治愈”自身免疫性疾病需要消除B细胞和T细胞中的相关免疫记忆。经CAR-T细胞治疗后重建血液中的B细胞丧失了一些自身免疫相关特征。如果与疾病相关的克隆已被根除，疾病复发需要其随机再生和激活，这需要同源T细胞的“帮助”。这种作用是相辅相成的，B细胞同时激活T细胞。因此，深度B细胞清除可能导致自身反应性T细胞的继发性损失，虽然一些记忆T细胞可能会持续存在。

王皞鹏表示，该研究表明治疗后最长达29个月的随访期间，所有参与试验的系统性红斑狼疮患者疾病均未见复发（系统性红斑狼疮疾病活动度评分SLEDAI-2K为0），这是一个极其惊人的疗效，表明这种疗法有很大可能性向“治愈”迈进。

但他认为，需要考虑两个重要因素：长期疗效的确定和疾病类型的响应差异。“CAR-T治疗血液肿瘤时，复发较为常见，系统性红斑狼疮的情况看起来与肿瘤完全不同。但要确认是否达到了‘治愈’的状态，需要对复发情况进行更长时间的观察。另一方面，系统性红斑狼疮的致病机制复杂多样，不同类型的系统性红斑狼疮可能对CAR-T疗法的响应存在差异。因此，为了全面评估CAR-T疗法的效果，有必要在更多不同类型的系统性红斑狼疮患者中进行临床试验。”

将CAR-T细胞疗法应用于自身免疫性疾病存在挑战。王皞鹏告诉澎湃科技，有研究人员在美国血液学会年会（ASH）上报告，由于疾病的原因或者长期服用免疫抑制药物的原因，小部分患者的T细胞在体外无法扩增，所以不是所有系统性红斑狼疮患者的细胞都适合制备CAR-T细胞产品。

降低体液免疫力是一个重要问题。“前期数据表明CAR-T治疗的癌症患者对疫苗的滴度相应偏低，只有29%的新冠疫苗接种人达到临床需求水平，即使重建了免疫系统，未来也会更容易收到别的病原体影响。另外，也有报道表明B细胞清除与冠状病毒病（COVID-19）后的不良预后有关。”王皞鹏说。

不久前，美国食品药品监督管理局（FDA）要求所有在美国上市的CAR-T疗法添加黑框警告，提示T细胞淋巴瘤风险，也可能限制CAR-T细胞疗法的使用。王皞鹏表示：“接受CAR-T治疗的患者目前有千分之二的概率出现T细胞淋巴瘤，定点整合或其他非病毒制备的CAR-T可能是解决办法。”

成本也是一个问题。王皞鹏指出，CAR-T细胞疗法在国内的定价仍接近百万，通用型CAR-T细胞疗法或CAR-NK细胞疗法或许是替代策略。（注：通用型CAR-T细胞疗法又称异体CAR-T细胞疗法，即从健康捐献者体内分离提取T细胞，通过基因编辑或非基因编辑改造和体外扩增后，最后可输入多位患者体内的疗法；CAR-NK细胞疗法即通过基因工程手段修饰NK细胞使其表达CAR，增强 NK细胞对靶细胞的特异性杀伤。NK细胞来源广泛且相对安全，有成为通用型产品潜力。）

前述社论文章认为，CAR-T细胞疗法治疗自身免疫病的未来将受到疗效、安全性、成本和可接受性的影响。系统性红斑狼疮和系统性硬化症等疾病是危及生命的多系统疾病。因此，如果长期随访能够证实现有结果，那么至少在某些难治性疾病患者中，医生和患者都可能接受其收益风险比。CAR-T治疗是个体化的，难以推广，而且费用昂贵。然而，合并多器官功能衰竭的慢性自身免疫病治疗也很昂贵，CAR-T细胞疗法成本会逐渐降低。如果CAR-T细胞疗法真的具有“耐受性”，那么其应用范围就会扩大，可能有理由将其用于早期和并不那么难治的疾病患者。

参考资料：

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2400203

2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2308917?query=featured_home