上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
电压门控钠（Nav）通道是表达于细胞膜上的多亚基跨膜糖蛋白，由α和β亚基构成。在人体中，α亚基有9种不同的亚型，分别被命名为Nav1.1-1.9，负责发射具有组织特异性的电信号，它们的异常失活或激活与多种严重的神经、心血管和肌肉系统疾病相关。
因此，Nav也成为重要的药物研发靶点，FDA批准的多款抗癫痫药物、止痛药物和抗心律失常药物就是以Nav为直接靶点。而确定Nav通道的结构及其结构-功能关系，对于深入理解其工作机制和药物开发至关重要。
2024年2月21日，颜宁院士、李张强博士等在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了题为：Dissection of the structure–function relationship of Nav channels 的研究论文。
在这项研究中，颜宁团队继续深入剖析Nav通道的结构与功能关系，报告了三个包含不同点突变的人类Nav1.7突变体的结构。通过对Nav1.7突变体的系统结构分析，提供了Nav通道结构-功能关系的最新观点。
电压门控钠（Nav）通道在膜电位变化时发生构象变化，这种机制被称为电-机械耦联。Nav通道对肌肉收缩、感觉知觉和神经递质释放等多种生理过程至关重要，这些通道由一个成孔的α亚基（包括1个离子传导孔结构域和4个电压感应结构域）以及调节通道功能和定位的辅助β亚基组成。
为了描述人类Nav通道的结构与功能关系，研究团队以人类Nav1.7为原型进行了系统的结构分析。Nav1.7是由SCN9A基因编码，主要定位于背根神经节神经元，被认为是疼痛治疗的重要靶点。Nav1.7的功能丧失会导致对疼痛不敏感，尽管许多制药公司付出了巨大努力，但大多数靶向Nav1.7的候选药物未能达到2期临床试验终点。Nav1.7与临床药物或先导化合物结合的复合物结构细节可能为我们提供分子水平的洞察力，这将有助于合理的药物设计和优化。
在这项研究中，在野生型（WT）Nav1.7和含有11个突变的变体（Nav1.7-M11）的结构差异的指导下，研究团队生成了三个额外的中间突变体，并以2.9Å-3.4Å的整体分辨率解析了它们的结构。
对Nav1.7突变体进行结构-功能关系研究
Nav1.7的α亚基的孔结构域（pore domain，PD）中具有9个点突变的变体（Nav1.7-M9）具有缩小的中央腔体积和密封门，所有电压感应结构域（VSD）仍然存在。野生型（WT）和Nav1.7-M9的结构比较确定了两个氨基酸残基可能对孔结构域收紧至关重要。然而，包含这两个氨基酸突变的变体Nav1.7-M2，甚至在VSD中与两个额外突变相结合的情况下，也未能收紧孔结构域。进一步结构分析揭示了孔结构域收紧的趋势，与静态失活I-V曲线的右移相关。
研究团队预测，在静息状态下，Nav通道应该具有收紧的孔结构域（PD）和低的电压感应结构域（VSD）。该研究通过对Nav1.7突变体的系统结构分析，提供了Nav通道结构-功能关系的最新观点。
Na v 通道孔结构域（PD）的结构-功能关系
颜宁教授
颜宁，1977年11月出生于山东，2000年本科毕业于清华大学，2004年博士毕业于普林斯顿大学，2005年-2007年，在普林斯顿大学分子生物学系从事博士后研究。2007-2017年任清华大学教授、博士生导师。2017年5月7日受聘为普林斯顿大学分子生物学系雪莉·蒂尔曼终身讲席教授。2019年4月，颜宁当选美国国家科学院外籍院士，2021年4月当选美国艺术与科学院外籍院士，2023年11月，颜宁当选中国科学院院士。
颜宁教授致力于物质跨膜运输的结构与机理研究，首次揭示人源葡萄糖转运蛋白、真核生物电压门控钠离子通道和钙离子通道等一系列具有重要生理与病理意义跨膜蛋白的原子分辨率结构，为理解相关疾病致病机理及药物开发提供了分子基础。
论文链接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2322899121
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