昼夜节律如何影响机体代谢​

编译 | Qi

具有昼夜节律相关基因突变的动物会表现出饮食相关肥胖及伴有低胰岛素血症的代谢综合征，高脂饮食也会反过来破坏规律的睡眠/觉醒模式，说明生物钟和机体代谢存在双向调控关系。

近日，来自美国西北大学的Joseph Bass团队在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题Interorgan rhythmicity as a feature of healthful metabolism的观点文章，在文中重点讨论了生物钟调节机体代谢方面的研究进展及悬而未决的问题。

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一、昼夜节律与机体代谢研究进展

昼夜节律时钟是可自我维持的生物振荡器，能感知环境因素（光和温度等）变化使动物适应不同季节和跨时区后的时差反应。在动物体内，生物钟系统是分级调节的，下丘脑中负责昼夜节律起搏的神经元可对光周期做出反应，而几乎所有器官中的外周时钟能对神经元信号和体液（如糖皮质激素和胰岛素）等因素作出反应。研究表明轮班工作或睡眠不足期间引起的进食时间变化（本质可能为循环代谢物的改变）可能会使外周器官节律与仍受光影响的神经元信号不同步，从而导致全身昼夜节律失调。

已有工作报道当仅在光照（休息阶段）或黑暗（活动阶段）期间向小鼠提供等热量高脂饮食（HFD）时，与在黑暗条件相比，在光照条件下喂养的小鼠体重增加更为明显。最近一系列关于限时饮食的研究提示在住院环境中考虑进餐时间可能对健康有益处，例如日间通过肠外注射营养可能会提高儿童白血病的干细胞移植成功率。此外，饮食中营养素类型及含量也会影响各器官节律，例如HFD能显著降低脂肪组织中节律基因表达水平，同时引起外周组织和起搏神经元中昼夜节律振荡的相位关系发生变化，NF-κB介导的炎症信号变化等多种途径可能参与这种抑制作用。需要注意的是，对低热量限时喂养的反应所涉及的信号可能与对高热量饮食的反应所涉及的机制不同，在活动期间提供低热量饮食的动物表现出更大的寿命延长，炎症和癌症减少。未来还需要进行更多的研究来进一步验证限时低热量进食对健康的益处。

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图1. 限时饮食的代谢后果

动物瘦素受体大多分布于与起搏神经元互连的下丘脑区域，如弓状核和背内侧核，这些区域也与调节睡眠/觉醒状态的细胞群紧密相连。表达刺鼠相关肽（AgRP）的神经元在能量不足时被激活，其胞内参与神经递质生物合成的基因表达也呈节律性，若敲除AgRP神经元内时钟基因则会改变肝糖异生的节律控制。然而，神经元细胞类型和转录机制如何将营养感应与能量和睡眠/觉醒节律的神经调控联系起来仍不完全清楚。

研究表明部分昼夜节律相关基因的突变会导致睡眠中断，对睡眠结构以及快速眼动/非快速眼动（REM/NREM）电活动的分布产生影响，有趣的是，瘦素缺陷小鼠也表现出睡眠和昼夜节律异常，表明睡眠和脂肪合成抑制途径之间存在相互关联。患有家族性睡眠状态提前综合征（FASPS）的人类，其昼夜节律基因中通常存在可遗传突变，例如Per2及其上游激酶酪蛋白激酶1δ。研究表明NREM睡眠中断会损害葡萄糖代谢，但详细机制仍然未知。在人类中，褪黑素在休息期间于松果体中合成，其释放也具有明显的节律性。研究表明褪黑素受体也可以在胰腺β细胞内表达，但褪黑素是否以及如何将睡眠、昼夜节律和血糖调节系统联系起来仍存在争议。目前，实验室常用的近交小鼠如C57BL/6J不合成褪黑素，这对于人们研究代谢稳态中褪黑素的作用提出了挑战。

在大多数组织中，生物钟通过控制近10%表达基因的表达和活性来促进代谢稳态，其中一小部分基因在不同组织间表现出类似的昼夜节律调节，如编码NAD+生物合成中限速酶的基因Nampt,NAD+水平和氧化还原状态还会根据一天中的时间和各组织的营养条件而变化。PER复合物对NONO（RNA剪接因子非Pou结构域八聚体结合蛋白）、PSF（聚嘧啶束结合蛋白相关RNA剪接因子）、WDR5（组蛋白修饰因子WD40重复结构域蛋白5）和SIN3A（辅助抑制因子）的节律性招募可参与组织特异性昼夜节律基因表达。核受体辅阻遏物（NCOR）和组蛋白脱乙酰酶（HDAC3）能通过与核心时钟因子相互作用以调节肝脏和脂肪组织中的多种代谢基因。研究表明在肝脏中，时钟因子与肝核因子HNF6和HNF4共定位以塑造组织特异性基因调控的染色质景观，Bmal1的缺失会改变肝脏中染色质的可及性，与昼夜节律转录因子调控细胞发育和身份的潜力一致。

最近的转录组学研究表明生物钟可能在复杂组织内的不同细胞类型之间也存在差异，例如，在胰腺内，与β细胞内的核心时钟基因相比，α细胞内的以不同相位振荡，这两种细胞类型中的功能基因也在一天内的不同时间达到峰值。此外，如果破坏肝细胞的时钟基因也会改变肝脏常驻巨噬细胞Kuppfer细胞内的节律基因表达。因此，通过组织特异性遗传研究解开生物钟在器官间及器官内部的功能对于深入了解昼夜节律系统作为一个整体的运作方式来说是必要的。

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图2. 多组学数据相结合以剖析不同器官昼夜节律调节的潜在机制

需要注意的是，了解昼夜节律基因调控与下游组织生理学之间的联系不能仅依赖于RNA-seq分析，并非所有节律性转录基因都会产生相应的节律性表达蛋白质，蛋白组学和代谢组学分析都表明转录后机制在调节昼夜节律中的重要性。最近已有研究整合了棕色脂肪组织相关的转录组学和代谢组学等多组学数据，以剖析组织特异性时钟调控机制。

二、未来研究需要关注的问题

在人类中，连续血糖监测使数百万糖尿病患者能够亲身体会血糖稳态的节律，生物钟使得机体能在一天的第一顿饭前增强胰岛的胰岛素分泌能力并在睡眠期间促进糖异生，还可以最大限度地提高活动阶段饮食引起的能量消耗，但调节机制尚不明确。此外，注重住院环境中的昼夜节律调节可能有助于改善患者治疗，例如小分子筛选已经鉴定出可以直接或间接调节时钟功能的化合物。目前，人们还不清楚一天中的时间对肥胖和糖尿病生理学的全面影响，因为大多数实验是在白天进行的，而这对于大多数实验动物来说正是它们的睡眠期。在小鼠的脂肪细胞中，许多转录途径在夜间振荡并达到峰值，而在白天进行研究时可能会“逃避”检测。这一点也同样适用于住院环境中的人类受试者，如果在不考虑昼夜节律参数的情况下提供营养和药物治疗，可能会遗漏许多关键数据。单细胞测序的新进展将进一步加深人们对特定细胞类型内的昼夜节律如何调节有机体稳态的理解。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.01.009

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