贾建平团队发表NEJM论文，提前18年发现阿尔茨海默病异常生物标志物

阿尔茨海默病（AD）诊断极具挑战，从患者初现症状到确诊平均约为2.8年，而且患者确诊时可能已进入疾病晚期。Aβ 42 和磷酸化tau 181蛋白等生物标志物为早期诊断AD从而优化药物干预措施提供了可能，但这些生物标志物出现顺序和变化趋势等一直存在争议。

今晨，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了首都医科大学宣武医院贾建平教授领衔开展的多中心、巢式病例对照研究结果。这 项长达20年的高质量纵向研究提示，阿尔茨海默病患者和认知能力正常者脑脊液（CSF）Aβ 42 水平及Aβ42与Aβ40比值发生分离的时间分别是临床症状出现前18年和14年。CSF磷酸化tau 181蛋白水平在发病前11年开始升高，神经丝蛋白轻链水平在确诊阿尔茨海默病前9年开始升高。首都医科大学宣武医院贾建平教授为该文第一作者兼通讯作者。

NEJM同期发表由美国哥伦比亚大学阿尔茨海默病与脑衰老研究所神经病学教授RichardMayeux撰写的社论 ，其高度评价该研究重要意义，指出“临床医师制定预防和治疗策略时，了解这些生理事件的发生时间对于确定策略启动时间至关重要。”我们在此发布社论全文翻译。

阿尔茨海默病生物标志物——明确变化时间是关键

Alzheimer’s Disease Biomarkers — Timing Is Everything

Richard Mayeux

N Engl J Med 2024;390:761-3

阿尔茨海默病在患者就诊前通常已经过数年发展。阿尔茨海默病患者脑部病理学特征包括细胞外淀粉样斑块、神经元内神经原纤维缠结，以及神经元和突触减少。数十年来，研究人员一直在推测上述哪种病理特征最先出现。常染色体显性阿尔茨海默病患者携带影响β-淀粉样蛋白（Aβ）生成的罕见基因变异，这为我们提供了第一条线索。根据这一发现，研究人员判断淀粉样蛋白沉积是初期病程，之后发生一系列其他退行性变。1991年，根据尸检时对痴呆人群和非痴呆人群进行的脑部切片检查，人们提出阿尔茨海默病神经病理学表现分期方案。然而确定阿尔茨海默病何时发病仍是当务之急，因为早期诊断和治疗可减轻患者和家属负担。

阿尔茨海默病临床诊断准确性一直存在争议。美国国家阿尔茨海默病协调中心（National Alzheimer’s Coordinating Center）报告了来自美国国立老龄化研究所阿尔茨海默病中心（National Institute on Aging Alzheimer’s Disease Centers）的数据，这些数据表明，与尸检病理诊断结果这一参考标准相比，临床诊断灵敏度为70.9%-87.3%，特异性为44.3%-70.8%。脑部结构和功能成像以及脑脊液（CSF）分析中出现的生物标志物为提高阿尔茨海默病诊断准确性和建立客观诊断标准提供了机会。利用正电子发射断层扫描（PET）进行的脑淀粉样变性检测可用于测定淀粉样蛋白沉积，CSF磷酸化tau蛋白水平升高或PET tau蛋白成像可用于评估tau蛋白病理学。颅脑磁共振成像（MRI）显示的海马以及腹内侧、前额叶和侧颞叶皮质萎缩被认为是神经退行性变证据。

在一个包括阿尔茨海默病患者和非阿尔茨海默病患者的研究人群中，所有人均携带APP、PSEN1和PSEN2（分别编码淀粉样前体蛋白、早老素1和早老素2）罕见变异，而这些变异是导致显性遗传性阿尔茨海默病的原因。研究者在该人群中对淀粉样蛋白PET和CSF生物标志物进行临床评估，并估算距离预期发病年龄的年数，从而确定可通过成像和生物标志物谱测量的病理生理变化时间。虽然这项关于遗传性阿尔茨海默病的研究是横断面研究，但其结果提示，淀粉样蛋白PET以及CSF Aβ 40 、Aβ 42 和磷酸化tau蛋白测定值从发病前15年开始发生变化。

有研究者假设散发性阿尔茨海默病生物标志物也发生类似变化，并提出一个模型，即最早出现的是PET脑部淀粉样变性和CSF Aβ比值降低，之后出现CSF磷酸化tau蛋白水平升高，最后出现MRI脑萎缩和认知能力下降。然而，这些事件具体发生时间并不明确。这一模型提出后不久，又有研究者提出由脑淀粉样变性、磷酸化tau蛋白和神经退行性变组成的“ATN标准”，从而将生物标志物纳入阿尔茨海默病诊断中。对活人生物标志物进行的研究也为确定这些生物学病程开始时间提供了机会。其他横断面研究证实了前期提出的CSF和MRI生物标志物变化的先后顺序，以及这些变化在不同人群中的发生时间，包括认知能力正常人群和临床前阿尔茨海默病人群。但这些先后顺序无法通过病理学检测进行验证，一些参与者在数据得到确认之前可能已经达到临床转折点。

贾建平教授等在本期《新英格兰医学杂志》发表一项长达20年的高质量纵向研究结果，它不仅证实之前研究者提出的假设，而且扩展并验证散发性阿尔茨海默病患者生物标志物变化顺序。发生阿尔茨海默病参与者和认知能力保持正常参与者的CSF Aβ 42 水平及Aβ42与Aβ 40 比值发生分离的时间分别是临床症状出现前18年（Aβ42水平）和14年（Aβ42与Aβ40比值）。CSF磷酸化tau 181蛋白水平在发病前11年开始升高，神经丝蛋白轻链（神经退行性变衡量指标）水平在确诊阿尔茨海默病前9年开始升高。上述变化出现后几年内，患者海马萎缩，认知能力下降。值得注意的是，随着疾病进展，CSF生物标志物变化率最初上升，之后趋平。

有人可能提出，贾教授等发表的研究有局限性，因为纳入的参与者全部是中国汉族人。这些生物标志物存在族群差异是众所周知的，但这一事实并没有减低贾教授等所发表结果的意义，而是凸显出类似研究必须继续开展，并且必须纳入其他人群。淀粉样蛋白PET成像的费用高昂，而且政府或私人保险公司不一定承保。无症状或健康高危人群不会轻易接受腰椎穿刺采集CSF。评估血浆生物标志物更加实际、更容易被人接受而且费用更低。对亚洲人、欧洲人、非洲人和拉丁美洲裔人血浆生物标志物进行的纵向研究显示，阿尔茨海默病发病前，生物标志物有类似变化趋势。

贾教授等人此项研究工作的重要性不言而喻。临床医师制定预防和治疗策略时，了解这些生理事件的发生时间对于确定策略启动时间至关重要。

阿尔茨海默病确诊前20年间的生物标志物变化

Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer’s Disease

Jia JP,Ning YY, Chen ML, et al.

N Engl J Med 2024;390:712-722

摘 要

背景

从认知正常到确诊散发性阿尔茨海默病这一时间段内，生物标志物变化情况尚未在纵向研究中进行过广泛探讨。

方法

我们对2000年1月至2020年12月期间参与中国认知与老化研究（China Cognition and Aging Study）的认知正常参与者进行了一项关于阿尔茨海默病生物标志物的多中心巢式病例对照研究。这些参与者中的一个亚组每隔2~3年接受一次脑脊液（CSF）检测、认知评估和脑成像。我们将648例发生阿尔茨海默病的患者与648例认知正常参与者进行配对，并分析两组患者CSF生物标志物浓度、认知测试和成像结果的时间轨迹。

结果

中位随访时间为19.9年（四分位距，19.5-20.2）。阿尔茨海默病组的CSF和成像生物标志物与认知正常组的生物标志物在确诊前以下估计年数出现分离：Aβ 42 为18年；Aβ42与Aβ40比值为14年；磷酸化tau 181蛋白为11年；总tau蛋白为10年；神经丝轻链为9年；海马体积为8年；认知能力下降为6年。随着认知障碍的进展，阿尔茨海默病组CSF生物标志物水平的变化最初加快，随后减慢。

结论

此项研究纳入临床确诊散发性阿尔茨海默病之前20年间的中国参与者，我们观察到CSF生物标志物的时间进程，确诊前生物标志物与匹配认知正常参与者组的生物标志物出现分离的时间，以及生物标志物出现异常的时间顺序。（由中国国家自然科学基金委员会重点项目等资助；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03653156）。

版权信息

本文由《NEJM医学前沿》编辑部负责翻译、编写或约稿。对于源自NEJM集团旗下英文产品的翻译和编写文章，内容请以英文原版为准。中译全文以及所含图表等，由马萨诸塞州医学会NEJM集团独家授权。如需转载，请联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。