诺奖得主最新Nature：通过三线态自由基分选实现烯烃的双烷基化

导读

近日，2021年诺贝尔化学奖得主、美国普林斯顿大学默克催化中心（Merck Center for Catalysis at Princeton University）David W. C. MacMillan课题组报道了利用双分子均裂取代(SH2)催化策略实现非活化烯烃对亲电自由基和亲核自由基的分选，通过自由基分选机制，能够选择性地组合任何一级自由基与任何二级或三级自由基。该反应包含原位形成的三类不同自由基物种，并通过大小和电性来进行区分，从而区域选择性地形成相应的双烷基化产物。此工作的发展加速了药学相关的富含C(sp3)分子的合成，并重新定义了一种独特的烯烃双烷基化方法。相关成果发表在Nature上，文章链接DOI：10.1038/s41586-024-07165-x。

（图片来源：Nature）

正文

双分子均裂取代(SH2)催化的发展扩展了交叉偶联化学的范围，其通过自由基分选机理使大量一级自由基与二级或三级自由基可以选择性结合。仿生SH2催化可以用于常见原料化学品（如醇、酸和卤化物）的结合，以构建C(sp3)-C(sp3)键。而利用商业可得的烯烃对这两种不同自由基的分类能力，以三组分的方式来实现两根C(sp3)-C(sp3)键的同时构建，可以加快复杂分子和类药化学品的构建。然而，在非活化烯烃存在下，亲电自由基和一级亲核自由基的同时原位形成是存在的主要问题，其通常会导致自由基重组、氢原子转移、歧化和其它反应途径的发生。最近，美国普林斯顿大学默克催化中心David W. C. MacMillan课题组发展了一种双分子均裂取代催化策略，其通过大小和电性来区分原位形成的三类不同自由基物种，从而区域选择性的实现双烷基化（Figure 1）。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。

（图片来源：Nature）

作者设想此烯烃的双烷基化反应可能通过Figure 2所示的机理进行。一级醇1在NHC上缩合原位形成加合物2。同时，光催化剂3在蓝光激发下可获得长寿命的三线态激发态4(E1/2red[*IrIII/IrII] = +1.21 vs MeCN中的饱和甘汞电极(SCE)。Stern-Volmer分析表明，4与2发生了还原淬灭。随后通过去质子化和β-裂解，得到所需的一级烷基自由基(6)和芳香化副产物。接下来，一级烷基自由基可以被高价镍SH2催化剂7捕获，生成镍-烷基络合物8。为了完成光催化循环，还原态的IrII(9)能够还原α-酰基烷基氯10（或dMesSCF3(OTf)），从而产生亲电的碳中心自由基(11)，其可以与非活化烯烃(12)加成。自由基探针支持反应中可以形成能够进一步官能团化的三级自由基(13)。这种亲核的三级自由基可以与8发生SH2反应，从而使7再生并形成所需的二烷基化产物(14)。此反应成功的关键是对多种瞬态自由基进行了自由基分类，包括电子上的（通过加成烯烃）和空间上的（通过与高价镍络合物的结合）。

（图片来源：Nature）

随后，在MeOH (2 equiv.), NHC-1 (2.1 equiv.), 吡啶 (2.1 equiv.), Ni(acac)2 (15 mol%), KTp* (15 mol%), (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy))PF6 (1 mol%), dMesSCF3(OTf) (2 equiv.), 烯烃 (0.50 mmol), CsOAc (2.5 equiv.), TBME/tAmOH (1:1, 0.05 M), 蓝光照射的条件下，作者考察了烯烃偶联配偶体的底物范围（Figure 3）。鉴于三氟甲基和二氟乙酰胺基在药物发现中的重要性，作者选择三氟甲基和二氟乙酰胺自由基作为亲电烷基自由基。实验结果表明一系列烯烃均具有良好的兼容性。其中具有相对较低π-亲核性的非活化末端烯烃可以以良好的实现双烷基化，包括质子官能团（15, 71%;16, 63%）和不稳定的烯丙基苄基C-H键（17, 70%;18, 72%）。此外，配位饱和的SH2催化剂不能发生氧化加成过程。因此，含有芳基卤和烷基卤的烯基醚和烯酰胺都能良好的实现此二烷基化反应，以57-85%的产率得到相应的产物19-21。通过4,5,6和7元环以及非环1,1-二取代烯烃可以实现季碳中心的构建（22-27，57-79%）。值得注意的是，在此体系中，三级硼酸酯(28)，醚(29)和脲(30)均可有效地形成。此外，一系列1,2-二取代烯烃和三取代烯烃同样可以兼容，以57-64%的产率得到相应的双烷基化产物30-34。高兴的是，efinconazole (35, 77%), paroxetine衍生物(36, 43%), vinclozolin (37, 62%), retapamulin (38, 76%), quinine (39, 59%), ataluren衍生物(40, 79%)均可以良好的效率实现二烷基化，表明该反应可以耐受叔胺、醇、硫化物、奎宁和易于氧化加成的噁二唑等官能团。

（图片来源：Nature）

接下来，作者考察了其它亲电自由基偶联配偶体的兼容性（Figure 4）。一系列药物相关的烷基片段均可通过此策略引入到分子内。包括不同取代的烷基氯和醇类均可顺利实现转化，以55-81%的产率得到相应的产物41-64。其中，烷基氯化物由于其易于合成、商业可用性好且比其溴对应物更稳定，因此被选择作为自由基前体。包括α-酯基，α-二氟酯基，乙酰胺基、二氟乙酰胺基等均可兼容。此外，包括13CH3OH (51), threonine (53), serine (54), guaifenesin (55), 二醇(56,57)等一系列化合物均可参与转化，证明了此反应的良好兼容性。

（图片来源：Nature）

总结

David W. C. MacMillan课题组报道了利用SH2催化策略实现了非活化烯烃与烷基氯化物和醇的双烷基化反应。该反应包含原位形成的三类不同自由基物种，并通过大小和电性来进行区分，从而区域选择性地形成相应的双烷基化产物。值得注意的是，包括三级胺、醇、芳基卤等一系列活性官能团均可兼容。此反应的发展为富含C(sp3)药学相关分子的合成提供了一种通用的、模块化反应策略。此方法的发展为C(sp3)-C(sp3)成键的烯烃双官能团化反应发展提供了新的思路。

文献详情：

Johnny Z. Wang, William L. Lyon, David W. C. MacMillan * . Alkene dialkylation by triple radical sorting. Nature ,2024, https://doi.org/10.1038/s41586-024-07165-x.

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