急性肾损伤的10种新型标志物，你知道哪些？

作者 | 王涛 刘志龙

单位 | 达州市中西医结合医院检验科

前 言

急性肾损伤又称为急性肾功能衰竭，是一种常见的临床综合征。长期以来，急性肾损伤被定义为血清肌酐水平的升高、尿量的突然下降，这代表肾小球的滤过功能的显著下降。然而，由于血清肌酐水平升高的延迟性和尿量监测的不准确性，临床医生很难在急性肾损伤的早期进行有效识别。研究人员致力于探寻与急性肾损伤有关的生物标志物，以便在急性肾损伤早期诊断及治疗中提供帮助。

2023年9月5日，Adam Rossiter等在Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences发表一篇题为New biomarkers in acute kidney injury的综述文章，全面回顾了当前急性肾损伤的生物标志物，并讨论这些生物标志物在辅助诊断及指导治疗中的作用。

功能性标志物

01

胱抑素C（Cystatin C）：

是一种有核细胞产生的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，通过抑制半胱氨酸蛋白酶的活性调节蛋白质和多肽的降解。胱抑素C能够被肾小球滤过并在近端小管中重吸收和代谢。血清胱抑素C是肾小球滤过功能的标志物，而尿液胱抑素C则是肾小管损伤的标志物。

多项研究表明，血清胱抑素C能够更及时的诊断急性肾损伤。然而在重症监护环境中存在一些干扰因素，例如糖皮质激素治疗、炎症等能够提高血清胱抑素C水平。在特殊的疾病进程和治疗环境中使得胱抑素C在诊断早期急性肾损伤中具有局限性。

02

脑啡肽原（Proenkephalin）：

属于脑啡肽家族一员，在肾小球中被自由过滤。血浆脑啡肽原浓度与肾小球滤过率密切相关。脑啡肽原在急性肾损伤中诊断性能显著优于血清肌酐。血清脑啡肽原水平升高与肾小球的滤过减少有关。

肾应激生物标志物

01

金属蛋白酶组织抑制剂2（Tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP-2）：

TIMP-2作为基质金属蛋白酶调节抑制剂，在调控细胞迁移和血管生成中发挥重要作用。胰岛素样生长因子结合蛋白7（Insulin-like growth factor-binding protein 7 ,IGFBP7）：通过p53途径诱导细胞衰老。TIMP-2和IGFBP7作为细胞周期检查点的一部分，与细胞周期的停滞有关。当组织细胞受损时，细胞周期阻滞可作为一种潜在的细胞保护机制。

肾小管细胞在损伤应激的情况下也会启动细胞周期的停滞。一项包含败血症、休克、大手术和创伤后的522名成年患者的前瞻性国际研究发现，在尿液和血液中的300多个急性肾损伤标志物中，TIMP-2和IGFBP7的诊断性能是最突出的。TIMP-2和IGFBP7联合使用则可以进一步提高诊断效能，尿TIMP-2•IGFBP7是急性肾损伤发展的有效预测因子。

肾损伤相关生物标志物

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）：NGAL主要以单体、同源二聚体形式存在，中性粒细胞释放同源二聚体NGAL，应激肾上皮细胞释放单体NGAL。

在一项针对体外循环治疗与多发性创伤患者的研究中发现，尿NGAL可以有效预测急性肾损伤。然而在重症监护和心脏手术的进一步研究中，尿NGAL的诊断性能显著下降，这可能与疾病的复杂环境有关。危重患者全身炎症状态及并发症可能导致造血细胞与非造血细胞释放NGAL。另一方面，当前的检测手段无法区分NGAL单体和同源二聚体，这也限制了NGAL在急性肾损伤中的诊断价值。

01

肾损伤分子1（Kidney injury molecule 1 ,KIM-1）:

KIM-1是一种Ⅰ型细胞膜糖蛋白，其在健康肾脏中不表达。急性肾损伤可诱导KIM-1的合成，KIM-1能够脱落至外周循环和尿液中。KIM-1具有促进肾小管修复和抑制炎症的功能。在一项评估尿液生物标志物预测急性肾损伤进展的心脏外科研究中，KIM-1是急性肾损伤进展或死亡的相对较好的预测指标。

02

脏脂肪酸结合蛋白（Liver fatty acid binding protein ,L-FABP）:

L-FABP是一种的脂质结合蛋白，在肝、肠、胃、肺和肾脏近曲小管中表达。它通过促进长链脂肪酸运输到β氧化位点，在脂肪酸代谢中发挥作用。在一项对七项医院队列研究的荟萃分析表明，L-FABP可以诊断急性肾损伤，其敏感性和特异性分别为0.745和0.776。

03

Dickkopf-3（DKK3）：

DKK3是一种调节Wnt信号通路的分子家族中的分泌性糖蛋白，与多种疾病的发病机制有关。在对733名接受高风险但选择性心脏手术的患者进行的事后分析研究表明，将术前尿DDK3水平添加到临床实验室数据模型中，显著提高了诊断急性肾损伤的能力。

04

可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（Soluble urokinase plasminogen activator receptor, suPAR）：

suPAR来源于尿激酶型纤溶酶原激活剂受体的蛋白裂解，内皮细胞、足细胞、成纤维细胞、单核细胞、活化的T细胞均可表达suPAR。针对2319名患者的系统综述和荟萃分析显示，suPAR预测急性肾损伤的综合敏感性为0.77，特异性为0.64。然而，在败血症、恶性肿瘤、糖尿病和心血管疾病等疾病中发现水平升高，在复杂病理环境下可能影响suPAR的诊断效能。

05

白介素-18（Interleukin 18, IL-18）：

IL-18是一种炎性细胞因子，由单核巨噬细胞、近端肾小管上皮细胞产生。在一项对1439名危重患者的研究中，IL-18对急性肾损伤90天死亡率的预测能力较差，当其与KIM-1联合诊断时能有效提升诊断效能。

06

壳多糖酶3样蛋白1（Chitinase 3-like protein 1, CHI3L1）:

CHI3L1由包括巨噬细胞和中性粒细胞在内的多种细胞合成和分泌，在组织损伤、炎症、组织修复和重塑反应中发挥重要作用。尿液CHI3L1浓度的增加被证明与急性肾损伤的严重程度的增加有关。在对参与前瞻性研究的660名患者样本进行的另一项事后实验室研究中，尿液CHI3L1与TIMP-2·IGFBP7在诊断急性肾损伤2期具有相近的诊断效能。

07

尿C-C趋化因子配体14（C-C chemokine ligand 14,CCL14）:

CCL14是趋化因子家族的一个成员，在促进免疫细胞活性方面发挥重要作用。CCL14通过CCR1、CCR3和CCR5相互作用招募单核细胞，单核细胞通过分化为不同亚群的巨噬细胞在肾损伤和肾修复中发挥作用。一项针对336名急性肾损伤3期的患者的多中心、国际前瞻性观察性研究表明尿CCL14与急性肾损伤的持续性相关。

总 结

急性肾损伤的新生物标志物不仅有助于了解其病理生理学，而且有助于早期检测。在传统标志物没有任何变化的情况下，肾损伤生物标志物可能会升高。生物标志物在急性肾损伤的预防、治疗和改善患者预后方面具有广泛的应用前景。随着有关特定患者群体和多种生物标志物有益的临床场景的信息发布，这一研究领域将不断扩大，为临床医生的早期干预提供帮助。

参考文献

[1]Rossiter, Adam et al. “New biomarkers in acute kidney injury.” Critical reviews in clinical laboratory sciences vol. 61,1 (2023): 23-44.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼