百草枯中毒机制是什么，胃肠清洗治疗你了解多少？

百草枯(paraquat,PQ)为1,1'-二甲基-4,4'-联吡啶二氯化物,是一种易溶于水的联吡啶阳离子盐,又名对草快,克无踪,属于农业生产中的除草剂,与土壤接触可迅速分解失活｡

PQ通过抑制电子传递链扰乱植物的光合作用,人体即使吸收极少量也能引起机体的多器官功能损害,其中包括肺,肾脏,肝脏等,肺是机体吸收PQ的主要靶器官,以进行性肺纤维化最为严重,发展成为急性呼吸窘迫综合症(ARDS)最终死亡,其致病机制与氧化应激､细胞凋亡有关｡

一、百草枯肺损伤的发病机制

肺纤维化的发病机制是由于机体受到PQ的有害刺激后启动了自我修复,进入应激的状态｡多种细胞之间的相互作用推动了肺纤维化的过程,这其中包括上皮细胞,纤维母细胞,内皮细胞,白细胞｡

PQ进入人体后首先是由Ⅰ､Ⅱ型肺泡上皮细胞和Clara细胞主动摄取,随之发生肺水肿,炎性细胞的渗入,攻击破坏肺泡上皮细胞,最终肺纤维化的形成｡

当PQ阳离子进入肺泡上皮细胞则被还原型辅酶Ⅱ(NADPH)和一氧化氮合成酶通过脂质过氧化作用转变成超氧阴离子自由基(O2-),超氧阴离子又可被超氧化物歧化酶(SOD)作用生成过氧化氢(H2O2)。

而H2O2随后会形成羟自由基(-OH),而此产物能破坏细胞的结构和功能｡氧化应激在机体纤维化中的影响是众所周知的,越来越多的证据表明其在多种器官中扮演者非常重要的角色｡

百草枯中毒患者肺泡细胞产生的活性氧(ROS)是参与机体的氧化应激和脂质过氧化反应的主要物质｡ROS的过度生成能造成线粒体功能障碍,导致细胞成分损坏包括DNA､核糖核酸､蛋白质､糖类和脂类,减少细胞能量供应,破坏细胞内稳态,参与细胞凋亡｡

PQ的氧化刺激可通过调节炎性基因影响ROS生成和抗氧化剂的表达,而ROS生成和抗氧化系统之间的不平衡导致炎症反应和细胞毒性｡另外,NADPH氧化酶(NOX)能够促使ROS的生成｡

在NOX众多亚型中,NOX1和NOX4能在肺动脉成纤维细胞中表达,而NOX4能在低氧的条件下生成ROS,并且刺激成纤维细胞增殖和抑制其凋亡,NOX4尤其重要,能通过多种方式促进纤维化形成｡

如前所诉纤维化的发展是多种细胞因子,趋化因子,生长因子的共同作用的结果,而转化生长因子(TGF-β)是机体多种器官纤维化过程中普遍存在的重要的因子,TGF-β有三种亚型,参与细胞的增殖､分化､凋亡､粘附和迁徙的多功能蛋白质,在肺纤维化中起着关键作用｡

在这三种亚型中,TGF-β1在创伤修复中介导细胞外基质的基因表达,通过刺激细胞外基质基因更改成纤维细胞的表型｡TGF-β2参与细胞外基质沉积,细胞增殖和分化等生物学过程｡由此可见,细胞外基质参与PQ致纤维化过程｡

近些年的研究显示多种刺激包括促炎因子,肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素(IL-1),能够激活NF-κB转录因子｡有文献指出基因转录可控制氧化还原反应,NF-κB在真核生物的核转录因子中有重要的作用｡

NF-κB被证明能触发激活超氧化物/过氧化氢,抑制抗氧化剂,炎性因子TNF-α､白细胞介素参与百草枯毒性作用可能与NF-κB的激活参与基因转录有关｡同时NFκB的激活能诱导细胞死亡,因此,表明NF-κB是百草枯对机体毒性损害的重要因素之一,这是从基因水平分析PQ的毒理作用｡

二、急性肺损伤治疗方案

1.抗炎和免疫抑制剂

针对百草枯毒性作用的致病机制,主要的药物治疗是使用抗炎和免疫抑制剂｡PQ致肺纤维化是不可逆的,发展迅速,为了能有效的缓解肺损伤,临床上需使用大剂量的激素冲击治疗｡

糖皮质激素能稳定细胞膜的稳态,减少细胞凋亡,清除氧自由基,抑制脂质过氧化反应,减少炎症细胞和细胞因子的释放,增加机体内抗炎因子的生成,抑制炎症反应｡

环磷酰胺虽能通过调节抗氧化酶和TGF-β1水平对抗炎症反应,但有肝､肾副作用,可能会加重百草枯对肝､肾可能的损害,这限制了环磷酰胺在临床上的应用｡不过,对于中､重度百草枯中毒的患者在临床上使用大剂量的甲强龙和环磷酰胺联合疗法能有效的防止呼吸衰竭的发生,提高生存率｡

2.其他药物

除了运用糖皮质激素和免疫抑制剂以外,某些药物也因为能够清除体内的氧自由基而用于治疗百草枯中毒患者｡例如维生素C､维生素E､谷胱甘肽和N-乙酰半胱氨酸｡

新研究发现依达拉奉和乌司他丁可用于治疗百草枯中毒｡依达拉奉是脑保护剂,临床先用于治疗脑梗塞,但它能清除体内自由基,降低肺损伤早期的炎症介质水平,改善肺损伤｡

三、胃肠清洗治疗方案

1.清除毒物,减少吸收

洗胃是中毒患者常用的治疗手段,是最直接而有效的清除毒物的方式｡它能有效的降低百草枯在胃内的浓度,以减少肺对PQ的吸收｡在摄入百草枯后的30分钟到2小时之间,机体快速的摄取PQ达到血液浓度的峰值,达到峰值后1到2小时内快速下降｡

所以2小时内洗胃能够很大程度上清除毒物,减少胃对其吸收｡百草枯在碱性环境中溶解,可以选用碱性洗胃液,PQ有遇土壤迅速的分解的特性,可以用白陶土灌胃,但其临床疗效有待于进一步研究实验｡

血液透析(HD)和血液灌流(HP)能够有效的清除血中PQ阳离子并且显著的降低血液中的炎性因子和氧自由基｡血液灌流净化血液中PQ的效能优于血液透析,但其在临床上的应用不如血液透析,是因为其多次的血液灌流并不能降低死亡率｡

血液灌流受到限制的根本原因在于,若设定2小时的HP治疗是能够有效的清除血PQ阳离子,但延长HP的时间,PQ阳离子的清除率下降,文献证实第1个小时能清除3/4,但第2个小时减少PQ的浓度下降。

猜测其原因可能是PQ阳离子在第二个小时内的聚集减少｡也因为如此,对HP使用的时间也尚无明确的规定｡现提倡进行临床药物治疗以前进行血液灌流,已最大程度的消除血浆中的PQ阳离子｡

2.吸附剂及导泻剂的应用

蒙脱石散具有抑制胃肠道的细菌及产生的毒素,减少炎症反应,并能与糖蛋白结合,对胃肠粘膜有覆盖作用,提高胃粘膜对刺激的防御功能,因而是一种小儿止泻药物｡

王占青的推测蒙脱石散还能激活机体内凝血因子,对胃壁有止血的作用,并且可以吸附PQ,减少机体吸收PQ阳离子,证明其用于治疗PQ中毒患者有一定的成效｡

除此,活性炭也是强效吸附剂,但与蒙脱石散相比较,在吸附PQ的能力方面较弱,对胃壁的损害作用大,但其对抗百草枯毒性作用的效能有待更多的实验研究｡

活性炭也具有巨大的比表面积,有丰富的孔隙,能从胃肠道中吸附有毒物质,如肌酐､尿素等,还能吸附胃肠道异常发酵的气体,减轻有害刺激肠壁｡它与思密达的功能很相似,和有毒物质结合以后也不进入血液循环,从消化道排出｡但活性炭对胃肠道污染严重,抑制肠道蠕动,常会引起便秘等副作用｡

百草枯大部分随着人的粪便排出体外,可通过导泻促进它的排泄｡临床常用的辅助导泻剂包括硫酸镁,甘露醇和大黄｡甘露醇是临床上使用的脱水利尿剂,可用于降低颅内压､眼内压､利尿及导泻,为山梨糖醇的异构体｡

它进入胃肠道后可被吸收,但不聚集体内并且很少被分解,经由肾脏不易被肾小管重吸收随尿液排出｡口服甘露醇导泻的机制为提高肠内渗透压｡在治疗PQ中毒患者时,可利用其导泻作用促使PQ排出体外｡

有文献指出,在百草枯中毒后24小时检测血清､尿液中的百草枯浓度可提示预后｡分光光度法及高效气､液相色谱法能对PQ浓度进行检测｡有学者研究提出运用高效液相色谱紫外和荧光检测方案敏感､可靠｡除了直接测定血清中PQ浓度,对血清中SOD和丙二醛(MDA)检测也能反应机体的氧化损伤程度｡

SOD参与抗氧化过程,MDA是细胞脂质过氧化产物,它们能正确的评估肺损伤,是肺纤维化中极为重要的检测指标｡因此通过以上方案监测PQ浓度及氧自由基,则可判断毒物清除效率,评价胃肠清洗在临床上的应用｡

综上所述,随着技术的发展,百草枯毒性作用机制日趋完善,研究更加深入彻底,对其治疗方案也不断的改进｡清除氧自由基,对抗炎症和脂质过氧化反应仍然是治疗的重点,也是临床上主要的治疗措施,目的是尽可能的延缓肺纤维化的发展,改善肺功能,维持机体器官的正常功能,抢救患者生命安全｡

大剂量中毒患者病情发展迅速,很短时间内即可发生死亡｡血清中PQ阳离子的高浓度与病情的轻重息息相关,所以若能在PQ对机体的毒性损害尚未发生之前,彻底的清除胃内的PQ,阻止其吸收入血,能很大程度上改善病情｡

阻断急性肺损伤的发生比延缓肺纤维化的过程更为重要,临床上联合洗胃､思密达､活性炭和导泻剂的治疗,能有效的清除胃肠道吸收及残留的PQ,并使其未能造成器官损害之前排泄出体外,提高患者病愈后的生活质量,对于患者的早期临床治疗意义重大｡