再添实证！联用信迪利单抗显著改善仑伐替尼+TACE治疗晚期肝细胞癌患者的生存获益

前言

近期，广州医科大学附属第二医院微创介入科朱康顺教授团队牵头开展的前瞻性单臂II期临床研究“Lenvatinib, sintilimab plus transarterial chemoembolization for advanced stage hepatocellular carcinoma: A phase II study”在肝脏病学国际知名期刊《LIVER INTERNATIONAL》上发表，引发热议。研究结果显示，信迪利单抗+仑伐替尼+经动脉化疗栓塞（TACE）在晚期肝细胞癌（HCC）患者中展现出了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。

图1. 《LIVER INTERNATIONAL》在线发表该研究数据

（图片来源于https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/liv.15831）

一步一个脚印！

三联疗法在晚期HCC治疗领域已露锋芒

HCC占原发性肝癌的75%-85%，是全球第三大癌症死亡原因1。虽然早期HCC可以通过肝移植、切除或消融术治愈，但大多数患者在确诊时已属晚期，预后不佳。III期REFLECT研究表明，在无法切除的HCC患者中，仑伐替尼的总生存期（OS）不劣于索拉非尼，并获得了更好的肿瘤缓解、至疾病进展时间和无进展生存期（PFS）2。基于此，口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仑伐替尼成为晚期HCC的一线标准治疗。然而，仑伐替尼单药治疗的疗效并不理想，中位OS仅为13.6个月2。

近些年来，基于免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法在治疗HCC方面取得了令人满意的疗效，并获得了越来越多的关注。诸多研究证实，PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗晚期HCC具有显著疗效，这可能与仑伐替尼可调节HCC的免疫微环境，并增强PD-1抑制剂的抗肿瘤疗效相关。此外，为了进一步改善晚期HCC的临床结局，局部治疗已与全身治疗联合应用，TACE作为一种有效的局部治疗方法，由于其对缺血性坏死和局部化疗的抗肿瘤作用而被广泛应用于HCC的治疗。

2022年，朱康顺教授团队牵头开展的回顾性研究发现，PD-1抑制剂信迪利单抗、仑伐替尼与TACE联合使用改善了晚期HCC的肿瘤控制和生存获益3，这意味着三联疗法可能为晚期HCC患者带来协同抗肿瘤作用。由于回顾性研究存在的局限性，朱康顺教授团队继续牵头开展了此次前瞻性II期临床研究。

潜心研思，不断优化！信迪利单抗+仑伐替尼+TACE在晚期HCC展开前瞻性探索，前景可期

2024年1月30日，《LIVER INTERNATIONAL》发表了一项前瞻性的开放标签、单臂II期研究，旨在评估信迪利单抗+仑伐替尼+TACE作为晚期HCC一线治疗的疗效和安全性。研究纳入了30例BCLC C期的HCC患者，接受信迪利单抗（200 mg）每3周静脉注射一次，仑伐替尼（体重≥60 kg，12 mg；体重＜60 kg，8 mg）每日口服一次，并按需进行TACE治疗。主要研究终点是根据mRECIST评估的PFS。

30例患者的平均随访时间为16.9±4.5个月（7.0-24.7个月）。患者共接受TACE治疗104次，平均次数为3.5±1.5次（1-6次），信迪利单抗的注射周期为1-25个，平均值为10.1±6.4，仑伐替尼的平均给药时间为7.6±4.5个月（0.7-17.6个月）。在研究治疗结束后，有26例（86.7%）患者接受了后续治疗，其中1例接受肝切除术，其余25例接受全身和/或局部治疗。

PFS数据

研究期间，根据mRECIST和RECIST 1.1，27例（90.0%）患者发生疾病进展。根据mRECIST或RECIST 1.1，患者中位PFS均为8.0个月（95%CI：6.1-9.8）。

ORR和DCR数据

根据mRECIST，客观缓解率（ORR）为60.0%（95%CI：41.1-78.6），疾病控制率（DCR）为86.7%（95%CI：73.8-99.6），其中4例（13.3%）患者达到疾病缓解（CR）。根据RECIST 1.1，ORR为30.0%（95%CI：12.6-47.4），DCR为86.7%（95%CI：73.8-99.6），无患者达到CR。根据mRECIST（n=18）和RECIST 1.1（n=9），达到客观缓解的患者的中位缓解持续时间（DOR）分别为7.4个月（95%CI：6.6-8.2）和4.3（95%CI：4.0-4.6）个月。

OS数据

数据分析时，20例患者死亡。所有患者中位OS为18.4个月（95%CI：14.5-22.3）。

表1. 30例患者的疗效评估结果

图2. PFS和OS的Kaplan-Meier分析

靶病灶肿瘤缩小情况

根据mRECIST，22例（73.3%）患者的靶病灶肿瘤缩小≥30%；根据RECIST 1.1，10例（33.3%）患者的靶病灶肿瘤缩小≥30%。

图3. 肝内靶病灶肿瘤直径较基线的最佳变化百分比

安全性数据

28/30例（93.3%）患者发生治疗相关不良事件（TRAE）。在12例（40.0%）患者中观察到3级TRAE，未发生4/5级AE。与信迪利单抗和/或仑伐替尼相关的AE发生率与总体TRAE相同，安全性可控。分别有9例（30.0%）和5例（16.7%）患者发生导致信迪利单抗治疗中断和停药的TRAE。与药物相关的最常见AE为高血压（40.0%）、体重减轻（40.0%）、腹泻（36.7%）、疲乏（33.3%）和瘙痒（30.0%）。

破晓而生，踏浪前行！免疫治疗的加入为晚期HCC患者的生存获益再寻突破

既往已有研究（包括LAUNCH研究）证实，与仑伐替尼单药相比，仑伐替尼+TACE可显著提高晚期HCC患者的生存获益，且提示通过TACE减少肿瘤体积可能会增加仑伐替尼的疗效4。在本项研究中，使用信迪利单抗+仑伐替尼+TACE治疗，除1例患者（96.7%）外，所有患者的肝内靶病灶均出现肿瘤缩小，根据mRECIST评估的ORR高达60.0%。这些结果再次表明，在全身治疗中加用TACE可有效降低肝内肿瘤负荷，以更好地控制晚期HCC患者的疾病。

值得注意的是，LAUNCH研究纳入的患者肝内病灶仅包括单个肿瘤＜10.0 cm或多个肿瘤＜10个病灶且肿瘤负荷＜50%，7例接受仑伐替尼+TACE治疗的晚期HCC患者的中位PFS长达10.6个月4。而本项研究纳入的患者普遍分期较晚或肿瘤负荷较重（63.3%的患者肿瘤大小≥10 cm，50.0%的患者肿瘤数目>3，46.7%的患者肿瘤负荷>50%），尽管中位PFS达到了8.0个月，但这无疑对肿瘤控制和生存获益产生了不利影响。而且在另一项纳入更晚期HCC患者的随机研究中，仑伐替尼+TACE组的中位PFS和OS分别仅为4.7个月和14.5个月5，这可能提示对于晚期HCC患者，尤其是分期更晚或肿瘤负荷更高的患者，仑伐替尼+TACE的疗效仍不令人满意，在此基础上联用ICI或许对此类患者可行且有效。

令人鼓舞的是，已有研究证实PD-1抑制剂联合仑伐替尼在不可切除的HCC患者中取得了显著的疗效，而且多项回顾性研究表明仑伐替尼+TACE联合PD-1抑制剂相比仑伐替尼+TACE更能提高晚期HCC患者的反应率和生存率。在本研究中，尽管患者存在广泛的肿瘤负荷，但信迪利单抗+仑伐替尼+TACE联合治疗在ORR、PFS和OS方面均获得了显著的临床获益，这些结果也与回顾性研究结果一致，提示信迪利单抗+仑伐替尼+TACE可能作为晚期HCC患者一种更积极、有效的治疗选择。

本研究中观察到的良好结果可能归因于信迪利单抗与仑伐替尼、TACE的协同抗肿瘤作用。信迪利单抗是一种人免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，可特异性结合T细胞表面的PD-1分子，从而阻断肿瘤免疫耐受诱导PD-1/PD-L1通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，抑制肿瘤的发生。TACE引起广泛的肿瘤局部坏死，随后可能诱发抗癌免疫反应，PD-1抑制剂可能进一步加强这种反应；仑伐替尼是一种具有抗增殖和抗血管生成活性的多激酶抑制剂，可以对抗TACE术后缺氧诱导的血管生成，调节肿瘤免疫微环境，增强PD-1抑制剂对HCC的免疫应答。

这种三联疗法不仅具有良好的抗肿瘤活性，而且安全性可控。本研究中未观察到信迪利单抗+仑伐替尼+TACE治疗引起的非预期或新的AE，而且所有AE均可通过适当监测、中断治疗和/或降低剂量（仅适用于仑伐替尼）进行管理。

朱康顺教授点评

这项II期临床研究表明，加用信迪利单抗后，与仑伐替尼和TACE的三联疗法为晚期HCC患者提供了一种更有前景的治疗选择，可能是晚期HCC患者的潜在有效治疗策略。当然，本研究仅是单臂研究且样本量较小，仍存在一定局限性，一项前瞻性、双臂、随机对照III期研究正在开展中，期待未来的研究结果公布，为晚期HCC的治疗提供更高级别的循证医学证据，指导临床实践，改善患者获益。

专家简介

朱康顺教授

• 广州医科大学附属第二医院微创介入科主任

• 主任医师，医学博士，教授，博士生导师

• 广东省医院协会介入医学分会主任委员

• 中华医学会介入放射学专业委员会委员

• 中华医学会肝病分学会肝癌学组委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤消融治疗委员会常委

• 国家卫建委中国原发性肝癌指南规范专家委员会委员

• 中国医师协会介入医师分会委员

• 中国抗癌协会放射性粒子植入治疗分会常委

• 广州市医学会介入医学分会主任委员

• 广东省医学会介入医学分会副主委

• 广东省医师协会介入医师分会副主委

• 广东省医学会肝癌分会常委

• 荣获第五届人民名医·卓越建树称号，2017年广州市医师奖、2018年第四届羊城好医生暨第二届南粤好医生、2018-2021年岭南名医、2021年广州最美医师之“最美妙手仁医”等荣誉称号

参考文献：

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209-249.

2. Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391:1163-1173.

3. Cai M, Huang W, Huang J, Shi W, Guo Y, Liang L, Zhou J, Lin L, Cao B, Chen Y, Zhou J, Zhu K. Transarterial Chemoembolization Combined With Lenvatinib Plus PD-1 Inhibitor for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Retrospective Cohort Study. Front immunol, 2022, 13: 848387.

4. Peng Z, Fan W, Zhu B, et al. Lenvatinib combined with Transarterial chemoembolization as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma: a phase III, randomized clinical trial (LAUNCH). J Clin Oncol. 2023;41:117-127.

5. Ding X, Sun W, Li W, et al. Transarterial chemoembolization plus lenvatinib versus transarterial chemoembolization plus sorafenib as first-line treatment for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: a prospective randomized study. Cancer-Am Cancer Soc. 2021;127:3782-3793.

编辑：Capps

审校：Robert

排版：Uni

执行：Babel

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