云南民族大学黄超课题组：底物诱导选择性活化N-烷基胺α-C(sp3)–H空气中合成香豆素并喹啉酮类化合物

导语

香豆素并喹啉酮类化合物是一类结构独特的含氮稠杂环化合物，具有良好的生物活性和药理活性，在有机合成中受到广泛关注。近日，云南民族大学黄超课题组以4-(苯氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮为原料，N-烷基胺为溶剂和碳源，在空气条件下，无需任何催化剂，一锅法底物诱导实现了香豆素并喹啉酮的合成，且实现了溶剂的回收利用。相关研究成果发表在Adv. Synth. Catal. (10.1002/adsc.202301352)

前沿科研成果

香豆素并喹啉酮类化合物是药物化学中重要的结构骨架，在药理和生物活性方面表现出优异的性能。如抗癌活性、荧光pH传感器、糖皮质激素调节剂等。近年来，通过选择性断裂非反应性键形成C–C键在有机化学中引起了广泛的关注。氮原子邻位α-C(sp3)–H键的官能化和活化是合成和转化生物活性化合物的重要策略。它可以被活化生成亚胺离子或N-α-碳自由基中间体，然后发生亲核加成形成C–C键。因此，探索出一种由简单原料出发，在温和的条件下活化N-α-C(sp3)–H高效获得香豆素并喹啉酮类化合物仍然具有重要的研究价值。

图1.N-烷基胺作为碳源的不同方法（来源：Adv. Synth. Catal.）

近年来，由N-烷基胺通过C(sp3)–H活化构筑稠杂环化合物在有机合成中表现出了巨大的潜力，云南民族大学黄超课题组近年围绕绿色合成复杂稠杂环化合物的工作开展了系列工作（Adv. Synth. Catal.2023, 365, 2588–2593, Org. Lett.2023, 25, 4451–4455, J. Org. Chem.2023, 88, 9046–9055, Org. Lett.2022, 24, 3950−3954, J. Org. Chem.2021, 86, 16396–16408, Asian J. Org. Chem.2021, 10, 3370–3373, Org. Biomol. Chem.2020, 18, 1130–1134, J. Org. Chem.2018, 83, 12535–12548, Asian J. Org. Chem.2022, 11, 797–799, 化学学报,2022, 80, 1463–1468, 有机化学,2023, 43, 1550–1558），在此基础上，课题组报道了一种提出了一种以N-烷基胺为碳源，通过底物诱导的C(sp3)–H氧化、C–N断裂和环化反应合成香豆素并喹啉酮类化合物的简单有效的方法。

首先，作者为了优化反应效率，作者以4-(苯氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮1a和TMEDA2a作为模板底物，对温度、溶剂的种类和体积、时间进行了筛选。最终发现4-(苯氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮（0.5 mmol）、TMEDA（1.5 mL）在120 oC下空气中反应24小时，以81%的产率得到目标产物。在此条件下，作者首先对N-烷基胺的普适性进行了考察（图2），发现使用各种烷基/芳基N-甲基胺以中等至优秀的产率得到目标产物，且磺酰胺和酰胺也能顺利反应。令人惊讶的是，与氮原子相邻的CH2也可以同时作为C1源应用于反应中。并且天然产物中的芦竹碱（2y）和氢氧化胆碱（2z）也适用于所需的转化。

图2.N-烷基胺的适用范围（来源：Adv. Synth. Catal.）

接下来，作者考察了4-(苯氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮类化合物的底物范围（图3），都能以良好的收率得到相应的产物。有趣的是，一些具有烯胺或烯醇亚结构的反应物基团被转化为亚甲基桥键双-1,3-二羰基产物。虽然没有得到环化产物，但说明底物1在该反应中对N-α-C(sp3)–H的活化起到了重要作用。

图3.4-(苯氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮类化合物的底物范围（来源：Adv. Synth. Catal.）

此外，为了证明该方法的适用性作者还进行了克级反应，并以65 %的产率得到了3a，清楚地表明了其在有机合成中的潜在应用。另一方面，为了考察TMEDA的回收和循环利用的可行性（图4），作者尝试从萃取水层中回收和循环利用TMEDA，并以53 %的收率成功得到了目标产物3b。

图4.溶剂回收实验（来源：Adv. Synth. Catal.）

最后，作者对反应的机理进行了探究（图5）。首先，为了测试碳单元的来源，用三正丙胺（2v）代替三乙胺（2s），以59 %的产率得到了目标产物3b，而不是3ab（图5a）。然后，在标准条件下尝试甲醛与1b反应，但仅观察到5b（图5b）。该结果可能排除了甲醛作为关键中间体。此外，当在空气条件下加入TEMPO时，发现TEMPO起到了促进剂的作用，这可以排除该反应中的自由基过程，而外部氧化剂促进了该过程（图5c）。为了验证关于底物诱导N-烷基胺氧化活化过程的设计，作者在空气条件下加入还原性的FeCl2（2.0 equiv.），观察到产物3a，而在N2条件下没有反应发生。幸运的是，在N2气氛下使用FeCl2（0.5 equiv.）时，检测到38 %的产率（图5d）。这些结果表明N-烷基胺被1a和O2活化。当加入K2CO3时，产物3a几乎检测不到（图5e），这表明酸的存在可能促进了反应的进行。

图5.控制实验（来源：Adv. Synth. Catal.）

基于以上实验结果，作者提出了可能的反应机理（图6）。TMEDA的氮原子邻位的CH3首先被1b选择性氧化活化生成亚胺中间体A。在活化过程中，1b可能转化为B。中间体B不稳定，可以通过空气中的O2再次氧化转化为1b。然后，底物1b与中间体A反应得到中间体C。最后，E发生分子内环化反应，得到目标产物3b。然而，N-乙烯基胺与O2反应生成含氧四元环，然后重排最终生成甲醛和所需的甲酰胺。甲酰胺可以进行亲核进攻，并在随后的转化中脱水生成中间体C。中间体A、C、D、F均通过HRMS检测。

图6. 可能的机理（来源：Adv. Synth. Catal.）

总之，云南民族大学黄超课题组报道了一种以N-烷基胺为碳源，4-(苯氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮不仅作为反应物而且作为内部氧化剂选择性活化N-α-C(sp3)-H合成香豆素并喹啉酮类化合物的方法，该策略提供了良好的产率，较宽的底物范围（N-烷基胺类27例，喹啉酮类24例），且操作简单。更重要的是，克级规模的反应、溶剂的可回收利用以及天然产物如芦竹碱和氢氧化胆碱也适合于该反应。

这一成果近期发表于Adv. Synth. Catal. (DOI: 10.1002/adsc.202301352)。文章的第一作者为云南民族大学2021级硕士生张周，研究得到了课题组其他研究生和老师的协助。通讯作者为云南民族大学黄超教授。研究工作得到国家自然科学基金委（21662046、21202142）、云南省“兴滇英才支持计划”青年人才专项、云南省教育厅生物质绿色化学转化重点实验室和云南民族大学科研创新基金（2023SKY025）的经费资助。

课题组简介

云南民族大学黄超课题组合影

教授简介

黄超，云南民族大学教授，硕士生导师，云南省“万人计划”青年拔尖人才，昆明市中青年学术和技术带头人，云南民族大学教学名师。2011年获得云南大学博士学位，2011年7月至今就职于云南民族大学。近年来，在绿色合成功能杂环化合物方面取得系列研究成果。先后主持国家自然科学基金2项、教育部科学技术研究重点项目1项、云南省教育厅重点实验室项目1项等；已在Org. Lett.、Adv. Synth. Catal.、J. Org .Chem.、Org. Biomol. Chem.、Asian J.Org. Chem.、ACS Omega、化学学报、有机化学等期刊上发表SCI论文50余篇和中文核心论文20余篇；著专著1部，主编教材3部；授权发明专利5项；获云南省自然科学二等奖1项和云南省教学成果一等奖1项等。

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