江苏
暨南大学生物活性分子与成药性优化全国重点实验室叶文才/张晓琦课题组运用基于生源砌块的分子网络策略，从大叶糖胶树总生物碱部位定向分离获得了3个结构新颖的单萜吲哚生物碱二聚体，均具有良好的促HT22细胞蛋白合成活性。
单萜吲哚生物碱(Monoterpene indole alkaloids, MIAs)广泛分布于夹竹桃科植物中，是一类重要的活性天然产物。目前，已报道了3000余个MIAs，它们大多通过色胺和裂环马钱子苷元形成的生源砌块组合而成。根据骨架结构的不同，MIAs可分为西萝芙木碱、大灵碱、蛇根碱等亚型。此外，这些单体MIAs还可通过同源或异源二聚方式形成单萜吲哚生物碱二聚体(Monoterpene bisindole alkaloids, MBIs)，代表性分子包括长春碱和长春新碱等。由于MBIs结构复杂，且多具有良好的药理活性，因此备受研究人员的关注。
叶文才教授课题组前期提出了基于生源砌块的分子网络策略(Building Blocks-Based Molecular Network, BBMN)，并成功应用于新骨架一叶萩型生物碱的高效发现研究(Angew. Chem. Int. Ed.,2021, 19609)。为了定向挖掘结构新颖的MBIs类成分，该团队通过检索MIAs二级质谱数据库（MIADB），发现MIAs的二级质谱图中大多包含质荷比为144.08的特征离子峰，推测其源自单萜吲哚生物碱的生源砌块色胺。在此基础上，构建了夹竹桃科植物大叶糖胶树总生物碱部位基于单萜吲哚生物碱生源砌块的分子网络图，并确定了3个分子量和二级质谱裂解模式较为独特的目标化合物。在LC-MS指导下，成功地从大叶糖胶树总生物碱部位获得了化合物alsmaphylines A−C (1–3) (图1)。
图1. 基于BBMN策略发现新颖结构单萜吲哚生物碱二聚体
综合多种谱学方法，鉴定了3个化合物均为西萝芙木碱与大灵碱通过不同方式组合而成的新颖结构MBIs。其中，化合物1具有一个新颖的S形多环稠合骨架，化合物2和3均为两分子MIAs通过N-1−C-21ʹ键连接。运用ECD计算和单晶X-射线衍射等方法，分别确定了它们的绝对构型(图1)。有趣的是，化合物2的结构十分复杂，但依然呈现出罕见的堆积构象。为探究其原因，该团队进一步通过非共价相互作用(NCI)分析，证实化合物2的上述构象是由分子内π–π堆积、OH/π型氢键等弱相互作用导致(图2)。
图2. 化合物2的分子内非共价相互作用分析
蛋白质合成在神经元发育和再生过程中起着重要的作用。为了研究分离获得化合物的促神经细胞蛋白合成活性，该团队运用嘌呤霉素标记法测试了这些化合物对HT22神经细胞总蛋白合成的影响。结果显示，单萜吲哚生物碱二聚体化合物1-3均可促进HT22细胞的蛋白合成，其中化合物3的活性最佳（图3）。
图3. 化合物促HT22细胞蛋白合成的作用
综上，本工作首次运用基于生源砌块的分子网络策略对单萜吲哚生物碱类成分进行定向发现研究，研究结果不仅丰富了天然单萜吲哚生物碱二聚体的结构类型，也为神经系统疾病治疗药物提供了潜在的苗头分子。
论文信息：
Discovery of Unusual Ajmaline-Macroline Type Bisindole Alkaloids from Alstonia macrophylla by Building Blocks-Based Molecular Networking
Zi-Wei Li, Chun-Lin Fan, Biao Sun, Lan Huang, Zi-Qi Wang, Xiao-Jun Huang, Shi-Qing Zhang, Wen-Cai Ye,* Zhen-Long Wu,* and Xiao-Qi Zhang*
Chemistry – A European Journal
DOI: 10.1002/chem.202303519
来源：WileyChem
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