癌症基因突变为心脏再生提供新途径

在人体中，许多组织都具有自我修复的能力，但心脏组织却是例外。一旦心脏受损，如心脏病发作，其组织无法自我修复。多年来，心脏再生一直是心脏研究的前沿领域，科学家们一直在寻找方法，试图说服心脏肌肉细胞再次进行自我再生。而在这场新的研究中，杜克大学的生物医学工程师们找到了一种全新的策略，而这个灵感来自于一个不太寻常的地方——癌症。

这项最新研究发表在《Science Advances》杂志上，题为《BRAF-V600E对工程心肌的细胞周期、新陈代谢和功能的时间依赖性影响》。研究人员利用了一种在黑色素瘤中发现的强大突变，成功地在实验室心脏组织模型中诱导心肌细胞进行增殖。

杜克大学的生物医学工程学教授Nenad Bursac博士表示：“成熟的心肌细胞通常不分裂，因此我们认为我们需要一种特别强大的遗传突变来说服它们进行增殖。MAPK是一个被充分了解的通路，当发生突变时，它在癌症中引起细胞增殖，这也是我们选择研究它的原因。”

故事开始于实验室里，Bursac教授和博士生Nicholas Strash在培养的新生大鼠心脏细胞中进行了研究。通过十多年的努力，实验室开发出的3D水凝胶环境提供了让细胞生长和成熟成类似成年心肌组织的线索，其中细胞分裂在自然情况下会停止。

为了诱导心肌细胞再次分裂和生长，研究人员使用了一种携带有突变BRAF基因的病毒感染心肌组织。随后，病毒按照其正常行为将突变基因插入细胞，使其成为细胞DNA的一部分。研究人员随后引入一种药物，使突变BRAF基因激活。

工程大鼠心脏组织的两个横截面显示BRAF突变在起作用。右侧被BRAF改变的细胞有更多新合成的DNA(绿色)，表明突变正在诱导细胞分裂。

故事的转折出现了，与皮肤癌类似，一旦激活，突变基因导致心肌细胞进入DNA合成阶段，但这也伴随着一些弊端。

Strash解释说：“一旦细胞开始进入它们的分裂阶段，它们也开始拆解使其在心脏中收缩和泵血的机制。这导致整个组织失去了约70%的收缩力，这相当惊人。其中一个原因是几乎所有组织中的细胞都被病毒感染。”

然而，随着力量的丧失，剂量和激活时间的精确控制变得至关重要，这也是在应用于人类患者之前需要克服的障碍。

研究人员将不得不设计一种不同的传递系统，以确保基因被传递到正确的细胞，并且能够由临床医生完全控制。在启动心脏组织再生的同时，还需要解决如何在不影响组织强度的情况下启动心脏组织的再生。

工程心脏组织横切面的染色成像显示了肌肉肌节的不同，肌肉肌节是肌肉强烈收缩所必需的结构。与对照组织(左)相比，显示了预期的肌瘤条纹图案，表达突变的BRAF基因的组织(右)具有非常混乱的外观，这可能是导致观察到的强度丧失的原因之一。

研究人员认为，在细胞复制开始但在大部分心脏组织受影响之前，可能存在一个突变基因活动的时间窗口。或者在细胞增殖后，有机会通过第二种治疗方法促使细胞重建被拆除的泵血机制。

展望未来，研究人员计划研究这种策略在活体动物的心脏中的效果，并将其与实验室测试结果进行比较。与活体动物一起工作还将更好地了解突变BRAF基因激活引发的其他基因和过程。

Bursac博士表示：“心脏本质上没有原发性癌症，这几乎是独一无二的。在心脏中引入这种癌症突变显然是一种工程结果，不是自然发生的。在培养的组织中研究它是了解这个信号通路在心脏内部所做的工作的一个重要步骤，这可能对再生疗法之外的其他方面也有好处。

参考文献：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adh2598

编辑：周敏

排版：李丽