赛诺菲深耕免疫炎症！首付4000万美元与Synthekine就选择性IL-10激动剂达成战略合作

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2024年1月29日，Synthekine宣布与赛诺菲（“Sanofi”）已达成一项全球合作，开发和商业化用于治疗炎症性疾病的IL-10 受体激动剂。

根据协议条款，赛诺菲将全权负责 IL-10 药物的后续临床前、临床和商业化活动；Synthekine将获得赛诺菲 4000 万美元的预付款，并有资格获得额外付款，包括潜在的临床前、开发、监管和商业里程碑，以及净销售额的分级特许权使用费。

一

关于Synthekine

（一）公司简介

Synthekine公司基于斯坦福大学结构生物学K. Christopher Garcia 教授的研究成果，Garcia 是细胞因子结构和细胞因子信号转导领域的世界领先的专家；公司的愿景是利用细胞因子治疗的潜力，通过对细胞因子结构和功能的深入研究，释放细胞因子的全部功效潜力，同时避免它们的相关毒性。

（二）研发平台

Part.1

细胞因子部分激动剂

公司通过改变或调整了野生型细胞因子的受体结合表面，以增强与功效驱动细胞类型上受体的结合，同时减少与毒性驱动细胞类型上受体的结合。作为一种修饰的细胞因子或突变蛋白，它允许细胞因子信号在特定细胞上的选择性激动，以最大化功效和最小化毒性。

Part.2

正交配体-受体信号平台

该平台利用天然存在的细胞因子的工程衍生物作为互补的工程细胞因子受体的选择性配体。把修饰的细胞因子受体当作“锁”被工程化到ACT中，而被修饰的细胞因子配体是把“钥匙”可选择性地刺激。这种方法使得细胞因子-受体结合完全独立于内源性细胞因子系统，控制目的细胞并增强体内扩增，避免因输注ACT导致不受控扩增或不加选择地激活内源性免疫系统而出现毒性。

Part.3

替代细胞因子激动剂

被设计成一种全新的结构，专门用于二聚或多聚受体亚基，而野生型细胞因子或基于突变蛋白的方法无法做到这一点。这为Synthekine的替代细胞因子激动剂平台提供了无限的偏置信号可能性，包括细胞因子受体亚单位的非天然配对，以创造新的生物学和驱动新的细胞选择性和信号。

（三）产品管线

公司正应用细胞因子部分激动和免疫特异性原理，跨越多个蛋白质工程平台，创建一个广泛而深入的候选产品管线。

1、STK-012：是一款CD25/CD122偏向和聚乙二醇化半衰期延长的IL-2突变蛋白，携带L18R，Q22E和Q126K突变，以减少CD132结合。STK-012有已被证明激活肿瘤特异性抗原CD25+ CD8+T细胞的选择性扩增，不仅超过CD122+ CD4+/CD8+T和NK细胞，且超过CD25+ Treg细胞；因此与导致活化的CD8+ T细胞相比，STK-012具有竞争性劣势。

2、SYNCAR-001 + STK-009：是Synthekine继“高度分化”IL-2 部分激动剂 STK-012后的第二个临床阶段计划；SynCAR-001在表达靶向CD19的嵌合抗原受体之外，还表达工程化改造的IL-2受体β亚基，在该公司设计的IL-2细胞因子的刺激下，可以增强CAR-T细胞扩增和持久性，同时降低最初的CAR-T细胞疗法剂量，减轻疗法毒副作用。STK-009在存在和不存在肿瘤抗原的情况下让表达hoRb的CAR-T细胞增殖，并维持干细胞记忆T细胞（TSCM）和效应T细胞的存在。

3、STK-026：是一种新型人IL-12部分激动剂，被用于更具选择性地参与抗原激活的T细胞并减少对NK细胞的刺激；此外，STK-026同样避免了NK细胞对免疫系统的过度激活。

二

关于IL-10药物

白介素-10(Interleukin-10，IL-10)家族是一组在结构上具有相似性的细胞因子，除了IL-10外，还包括IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26等成员。人源IL-10基因位于1q32.1，包含5个外显子，4个内含子，总长度约为4.8kb。从产生的角度来看，IL-10基因编码的IL-10细胞因子主要由抗原呈递细胞（如单核细胞、活化的T细胞、B细胞和巨噬细胞等）分泌。通过对来自95个人的27种不同组织的组织样本进行RNA-seq分析发现，IL-10在阑尾中的表达水平最高，其次是膀胱、淋巴结、胆囊。

活性的IL-10是由两个单体（160个氨基酸，分子量为18.6kD）以非共价键形式结合而成的二聚体。该二聚体具有两个V型的结构域，每个结构域包含六个螺旋结构，其中A-D属于一个单体，另外两个(E0和F0)属于另外一个单体。在每个单体内部，则有两个二硫键分别为C30-C126和C80-C132，用于维持细胞因子的结构和生物学活性。

IL-10基因编码的细胞因子IL-10主要由单核细胞产生，同时也存在于少量的淋巴细胞中。IL-10在免疫调节和炎症过程中扮演重要角色，其中包括降低巨噬细胞表面MHC II类分子的表达，促进B细胞的存活和增殖；此外，IL-10还可抑制NF-kB通路，激活JAK-STAT3信号传导。有研究发现，IL-10基因的突变与HIV-1感染和类风湿性关节炎的易感性增加有关联。

当IL-10与IL-10R1和IL-10R2组成的受体复合物结合时，会激活JAK1和Tyk2激酶。这些激酶会磷酸化IL-10R1链内特定的酪氨酸残基（Y446和Y496）；一旦磷酸化，这些酪氨酸残基可以作为转录激活因子STAT3的临时结合位点。STAT3通过其SH2结构域与这些位点结合，并由JAK1激酶磷酸化第705位酪氨酸；然后，STAT3以二聚体形式易位到细胞核，并与抗炎反应基因启动子序列结合，从而增强这些基因的转录。这些分子共同抑制了例如病原体识别受体（PRR）依赖性炎症反应。

据不完全统计，目前在研的IL-10药物约58种，暂无相关药物获批。

处于临床阶段的IL-10药物

三

关于赛诺菲在免疫炎症的布局

2023年10月，赛诺菲宣布开启“全力致胜”战略新篇章，意在持续增加研发投资；到2030年，赛诺菲期望在免疫以及疫苗领域的销售金额超过220亿欧元与100亿欧元。

根据公开资料显示，目前赛诺菲在免疫领域的管线布局主要有三类，分别是：哮喘和特应性皮炎等系统性疾病通路；类风湿性关节炎等外周炎性疾病以及1型糖尿病和癌症的自身免疫挑战；再配合赛诺菲在疫苗领域的优势，构筑起公司面向未来，以免疫炎症为重要组成部分的创新支柱。

以普利尤单抗为例，从目前中国适应症获批情况来看，已经覆盖从6个月及以上婴幼儿到成人全人群的中重度特应性皮炎、成人中重度结节性痒疹、12岁及以上青少年和成人哮喘三大共6个适应症，做到跨越特应性皮炎不同年龄阶段，跨越皮肤科不同病种，更横跨呼吸和皮肤科疾病治疗领域。近期，该药物更是获FDA批准用于1 岁及以上嗜酸性粒细胞性食管炎 （EoE） 儿童。能够达成这一成绩，其背后2型炎症的独特机制功不可没。

2型炎症领域的深入研究摆脱了单一疾病领域的视角，而是挖掘出更深层、系统性的疾病机制，本次交易更是在IL-4/IL-13、 IL-10等为代表的白介素因子，用于2型炎症反应的关键和核心致病因子的深耕。

赛诺菲在白介素因子（IL）相关药物的布局

参考资料

1、公司官网

2、公众号：医麦客、基因故事、癌图腾、E药经理人、生物世界

3、Ip W K E, Hoshi N, Shouval D S, et al. Anti-inflammatory effect of IL-10 mediated by metabolic reprogramming of macrophages[J]. Science, 2017, 356(6337): 513-519.

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