JACS：吡啶氧化脱芳构化转化

导语

FDA批准的药物和天然产物中存在大量吡啶和哌啶结构单元，关于这些含氮杂环的合成也一直受到广泛的关注。吡啶脱芳构化是获得哌啶及其类似物最有效的策略之一，传统化学中一般是通过吡啶氢化或对活性吡啶盐亲核加成来实现的。近年来，吡啶的催化氢化反应在化学选择性、区域选择性和立体选择性等多个方面都有了显著的进展，而以受阻路易斯酸碱对为代表的非金属催化的出现，使该领域的研究进一步完善。与此同时，活性吡啶脱芳构化的研究也有了明显的进步，金属和各类亲电基团在持续瞬态活化方面的进展，使该反应得以摆脱当量活化剂，进一步拓展了其应用范围。虽然包括不对称催化在内的最新进展使这些方法在构建复杂化学结构方面的能力进一步提高，但大多数反应仍仅限于碳氢键和碳碳键的构建。化学酶合成法在多样化合成方面拥有巨大潜力，在芳烃的二羟基化转化中已经得以证明。然而当底物换为吡啶时却难以成功转化，二氢吡啶顺式二醇的固有不稳定性，使其自发发生芳构化转化为羟基吡啶。在吡啶化合物中引入杂原子的策略依然十分匮乏，这也使吡啶类化合物的应用受到一定阻碍。

脱芳构化环加成为该类反应开辟了新的路径，最近一些课题组已经通过非活化芳烃与亲芳香体之间的转化成功得到了官能团化的环己二烯，证实了该策略的可行性。但将这一策略扩展至吡啶类化合物仍然非常具有难度，吡啶脱芳构化环加成的研究几乎处于空白，而唯一的报道也仅实现了分子内的[4+2]环加成。近日，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（University of Illinois, Urbana）的David Sarlah教授成功展示了吡啶类化合物在亲芳香体介导下对位环加成的可行性，通过将N-甲基-1,2,4-三氮唑-3,5-二酮（MATD）与烯烃氧化相结合，成功合成了一系列常规方法难以得到的二氢吡啶顺式二醇和环氧化物，为复杂哌啶类化合物的合成提供了新的思路。相关成果发表于JACS（DOI: 10.1021/jacs.3c13603）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

前沿科研成果

吡啶氧化脱芳构化转化

最初，作者对一系列吡啶化合物进行了试验，发现吡啶的2-位取代对于该反应是必要的，于是以2-苯基吡啶（2a）为模板底物对反应条件进行了详细的筛选。发现使用3当量2a在丙酮溶剂中与MATD反应，然后在丙酮和水（3:1）的共溶剂中，5%的OsO4、2当量柠檬酸和1.5当量NMO的作用下，可以以58%的分离产率得到单一构型和立体异构体产物3a。接下来作者对该反应的底物范围进行了评估，在吡啶2-位具有不同取代基的苯基并不会影响该反应的顺利转化（3b-3e），除了苯基以外，烷基、甲氧基取代的吡啶在该反应中同样可以兼容（3f-3j）；值得注意的是，2,6-和2,4-双取代的吡啶在该反应中同样可以以良好产率得到相应产物（3i和3j）。另外作者还进行了放大反应，克级规模下产物3h的收率仅略微下降，并且在所有底物的反应中，二羟基产物都具有单一构型异构和立体异构。

在得到二羟基双环产物后，作者接下来对亲芳香体的逆环化进行了探索，期望得到二氢吡啶顺式二醇。初步研究表明，与化学酶催化产物的性质类似，二氢吡啶顺式二醇固有的不稳定性使其容易自身发生消除和芳构化，因而难以得到稳定产物。于是作者首先使用丙酮对二羟基产物进行了保护，然后使用过氧化镍在温和的条件下产物其进行了逆环化转化，得到了相对稳定的目标产物二氢吡啶顺式二醇缩丙酮5a。该方法对其他二羟基双环产物同样适用，作者还以中单产率成功得到了类似产物5h和5k。

尽管二氢吡啶顺式二醇缩丙酮在后处理、纯化以及长期储存方面还是具有一定的不稳定性，但仍可以用于各种官能团化转化。如经硼氢化钠还原可以得到二羟基化哌啶6a、6b和6f；三氟乙酸处理后经三乙基硅烷还原可以得到单羟基亚胺7；在TMSOTf存在下与格氏试剂反应能够得到双加成产物8；与亚硝基苯反应后经CuCl或氢气还原后能够得到哌啶衍生物9和10。此外作者还开发了其他脱脲唑方法，氢化铝锂处理后经Raney-Ni还原得到了含氨基的哌啶衍生物11和12。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者对吡啶-亲芳香体加成产物的环氧化反应性也进行了探索。关于这些环氧化物研究依然不充分，但可以确定的是，它们也会如同芳香氧化物一样发生价键异构，吡啶氧化物14会与1,4-氧氮杂卓15发生转换。

含锰环氧化试剂在该反应中有比较好的表现，在进一步提高催化剂含量后，产率明显提升。环加成得到的环氧化物经历与之前反应相同的逆环化转化后，得到了一系列的吡啶氧化物，该反应不仅对于各种官能团能够兼容（14a-14d），而且对联吡啶同样适用（14l和14m）。将苯基替换为烷基后，除了2-异丙基吡啶2o因副反应的存在产率有所下降，其他产率依然能够保持（14f和14n）；替换为甲氧基则都表现良好（14h，14p-14r），值得注意的是，该反应中的所有产物都是单一构型的反式非对映异构体，而且并没有N-氧化的副产物。

该吡啶环氧化物的合成方法相比于之前大大简化，作者还对它们的应用进行了探索。未纯化的6-苯基吡啶-3,4-氧化物14a与亚硝酸苯反应后可以得到双环羟胺衍生物16，随后N-O键经还原胺化得到羟基哌啶化合物17；而由14a异构化而来的5-甲氧基-7-苯基-1,4-氧氮杂卓15r则在氢气条件下还原，生成二氢-1,4-氧氮杂卓衍生物18。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

本文报道了一种基于化学选择性烯烃氧化的吡啶脱芳构化转化，吡啶经过一锅法光化学环加成以及随后的二羟基化或环氧化后，得到了一系列二氢吡啶顺式二醇和吡啶氧化物。该反应不需要对底物预活化，并且官能团兼容性良好，能够成功将杂原子引入哌啶骨架，对于高价值杂环的制备以及芳香化合物的转化具有重要意义。

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