36%的患者实现NASH消退，Denifanstat临床2期研究成功！

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1月22日，Sagimet Biosciences宣布其在研药物Denifanstat治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的2b期FASCINATE-2研究取得了积极结果。Denifanstat是一款口服、选择性小分子脂肪酸合成酶（FAS）抑制剂。

有效性：

--达到研究主要终点：

• 36%的Denifanstat组患者实现了NASH消退且纤维化程度不恶化且NAS下降≥2分，而13%的安慰剂组实现NAS下降≥2分，差异具有统计学意义（P=0.002）；

• Denifanstat组和安慰剂组达到纤维化程度不恶化且NAS下降≥2分的患者比例分别为52%和20%（P=0.0001）。

--达到多个次要终点：

• 41%的Denifanstat治疗患者与18%的安慰剂治疗患者相比，纤维化改善≥ 1 期，且 NASH 没有恶化（P=0.005）；

• 38%的Denifanstat治疗患者的NASH症状得到缓解，纤维化没有恶化，安慰剂治疗患者的这一比例为16%（P=0.002）；

• 65%的Denifanstat治疗患者的 MRI-PDFF 比基线下降≥30%（应答者），而安慰剂治疗患者的这一比例为 21%（p＜0.0001）。

来源：Sagimet官网

安全性：无与治疗相关的严重不良事件，大多数不良事件为轻度至中度（1 级和 2 级），没有≥3级的治疗相关不良反应。 最常见的治疗相关不良反应（≥5%的发生率）是眼部疾病（15.2%）、胃肠道疾病（11.6%）以及皮肤和皮下组织疾病（22.3%）。

FASCINATE-2 2b 期临床试验是一项为期 52 周的随机、双盲、安慰剂对照试验，在 168 名中重度纤维化（F2 或 F3 期）且 NAS ≥4 的 NASH 患者中评估Denifanstat对比安慰剂的安全性和有效性。受试者每日口服接受50mg Denifanstat或安慰剂。研究的主要终点是NASH消退且纤维化程度不恶化且NASH活动度评分（NAS）下降≥2分的患者比例；纤维化程度不恶化且NAS下降≥2分的患者比例。

全球FAS抑制剂研发格局

脂肪酸合成酶主要驱动脂肪酸的从头合成，并介导了炎症及纤维化的信号传导。在NAFLD/NASH患者中，肝部FAS的活跃程度明显比健康人要高，并明显地更多合成了棕榈酸酯。棕榈酸酯进一步代谢，则可能生成脂肪导致肝脂肪变性，或支持成纤维化细胞生长，或代谢为促炎症/促纤维化的脂氧素，造成脂毒性，因此抑制FAS的活性是治疗NAFLD/NASH的一个潜在方法。

来源：Sagimet官网

截止目前，全球进入临床在研的FAS抑制剂约6款，研究进度最快的是Sagimet的Denifanstat，处于临床3期阶段。其余5款产品有2款在临床2期、3款在临床1期。

临床在研用于非酒精性脂肪性肝炎治疗的FAS抑制剂有2款，分别为Denifanstat、FT-4101。

全球FAS抑制剂研发格局，截止2024年1月

Denifanstat

Denifanstat正在进行针对NASH、痤疮、实体瘤等多种适应症的临床开发，其中处于治疗NASH的临床2期阶段。

Sagimet研发管线，来源：Sagimet官网

Denifanstat针对NASH的临床2期试验数据显示，治疗26周后（期中结果），Denifansta可以显著降低肝部脂肪含量，给药组肝部脂肪含量平均降低34.1%，而安慰剂组仅为1.5%；并且肝脂肪含量下降超过30%的响应比例分别为67.0%和18.0%。非头对头比较肝脏脂肪下降≥30%患者比例，ASC40数据仅次于Efruxifermin的75%。

Denifanstat临床2期中期结果，来源：光大证券

在中国，歌礼于2019年从Sagimet Bioscience手里获得Denifanstat（ASC40）在大中华区的开发、生产和商业化独家权益。目前，歌礼制药针对该药物开发三种适应症。

Denifanstat在中国临床研究，来源：医药魔方数据库

针对NASH：

目前该药物处于治疗NASH的临床2期研究阶段。2020年11月，ASC40在中国的随机、安慰剂对照临床2期NASH试验（CTR20192369）已完成患者入组，该研究入组30名受试者，是国际多中心2期研究的一部分。2021年9月，ASC40在中国2期研究中取得良好顶线数据，初步结果显示，ASC40显著降低肝脏脂肪含量，应答率达50%。受试者的丙氨酸氨基转移酶也表现出显著改善。ASC40耐受性良好，无严重不良事件发生。

针对寻常性痤疮：

已开启治疗痤疮的3期研究，试验将入组480例受试者。这项3期临床试验是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床试验，旨在评估ASC40治疗中、重度寻常性痤疮的安全性和疗效。480例中、重度寻常性痤疮受试者将被按照1:1的比例随机分至一个活性药物组和一个安慰剂对照组，接受每日一次口服50毫克ASC40或匹配的安慰剂治疗，为期12周。

ASC40是具有全新作用机制的口服痤疮候选药物，其治疗痤疮的机制是：（1）通过抑制人皮脂细胞的脂肪酸从头合成（DNL），直接抑制面部皮脂生成；和（2）通过减少细胞因子分泌和Th17分化来抑制炎症。

针对胶质母细胞瘤：

最新研究进展显示，ASC40联合贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤 (rGBM)患者的3期注册临床试验完成120例患者入组。该3期研究（NCT05118776）是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，计划入组约180例患者。

在一项2期临床试验中，ASC40联合贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的效果显著优于贝伐单抗单药治疗效果，无进展生存期PFS分别为31.4% v.s 16%，其中完全缓解率CR为17%。

FT-4101

FT-4101 是FORMA Therapeutics开发的一种有效的，选择性的，口服的脂肪酸合酶小分子抑制剂，有望降低新脂肪的产生或脂肪从头开始形成的速率，从而系统性地影响肝脏中脂质的蓄积并可能减轻细胞损伤，炎症以及以非酒精性脂肪性肝炎（NASH）导致的肝纤维化。

该药物是目前处于治疗NASH临床2期阶段。

全球NASH治疗药物热门靶点

目前全球有上百种NASH药物在研，靶向近20种靶点，其中较热门的靶点有PPAR、THR-β、GLP-1、FXR、FGF21等。进度较快的有靶向THR-β由Madrigal研发的Resmetirom（NDA）、靶向PPAR的由Inventiva和中国生物制药合作的lanifibranor（3期）和Zydus-Cadila Group研发的Saroglitazar（3期）、靶向FXR由Intercept公司研发的Obeticholic acid（3期）、靶向GLP-1由诺和诺德研发的Semaglutide（3期）等。

热门靶点海外代表性在研NASH药物，来源安信证券

GLP-1R

GLP-1是一种小肠分泌的内源性激素，可以加强胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，是重要的血糖平衡调节因子。目前利拉鲁肽、司美格鲁肽等GLP-1产品已经在降糖和减重领域获得批准应用，由于这类药物对于控制体重和血糖具有良好效果，因此也被用于开发NASH适应症。

目前该靶点领域进展最快的是司美格鲁肽，现在处于临床3期。

FGF21

成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种肝细胞因子，是主要通过肝脏分泌的多肽类激素，通过FGF21受体调解糖代谢、脂代谢、胰岛素抵抗等生理活动。FGF21主要和细胞膜受体β-klotho及 FGF 受体家族结合，在临床前模型中可以改善肥胖、糖尿病、NASH等疾病症状，具有明显的体重控制和血糖控制的效果。

89bio公司的在研药物Pegozafermin是一款开发用以治疗NASH与严重性高甘油三酯血症（SHTG）的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物。该产品利用专有的糖基聚乙二醇化技术，可延长天然FGF21的半衰期和优化生物活性。2023年9月，Pegozafermin获得美国FDA授予治疗NASH的突破性疗法认定。针对NASH的临床2期研究数据显示：患者接受每两周一次44mg Pegozafermin和每周一次30mg Pegozafermin时，均达成符合美国FDA指南的主要组织学终点，且具高度统计学显著性。45%的pegozafermin治疗患者在第24周时肝纤维化至少出现一个阶段的改善且NASH症状未恶化。

PPAR

PPAR是一种调解代谢的转录因子，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种亚型。PPARα在肝脏中高度表达，其活化可以降低肝部甘油三酯的水平。PPARβ/δ的活化则可以促进脂肪代谢，并抑制巨噬细胞介导的炎症反应。PPARγ的活化则可以减少自由脂肪酸在肝脏的堆积，同时抑制肝细胞纤维化。激活所有的PPAR靶点可以全方位改善NASH疾病。

拉尼兰诺（Lanifibranor）是Inventiva开发的一款中效且均衡、每日口服1次的小分子泛PPAR激动剂，目前处于治疗NASH的临床3期研究阶段。正大天晴以3.07亿美元的总交易额获得该产品在中国的开发和商业化权益。临床2期研究显示：Lanifibranor 1200mg剂量组脂肪变性活动性纤维化活动度评分至少降低2分且肝纤维化不恶化的患者比例显著高于安慰剂组（49% vs. 27%）。

此前有两款针对NASH研发失败的PPAR激动剂，一款是PPARα/δ双激动剂Elafibranor在3期临床研究中未达主要终点而失败，另一款是CymaBay的PPARδ激动剂Seladelpar因潜在安全问题中止了2期研究。

国内微芯生物的PPAR抑制剂西格列他钠进入了治疗NASH的临床2期研究阶段，另有众生睿创的ZSP0678处于临床1期。

GLP-1、FGF21、FXR、PPAR这几个主流靶点各有千秋，最终如何在临床上分出胜负，可能取决于产品的安全性以及产品的患者群体定位。

参考资料：医药魔方、歌礼制药、药渡、安信证券、广大证券

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