前交叉韧带重建产品的上市及审批情况

前交叉韧带（Anterior cruciate ligament, ACL）是膝关节内连接股骨与胫骨的重要解剖结构，其主要作用是限制胫骨向前过度移位，与膝关节内其他结构共同维持膝关节的稳定性，并使人体完成各种复杂和高难度的下肢动作。当胫骨过度的前后移位、膝关节过度的内外旋和膝关节过度的屈伸运动时，都可能在韧带起止点或是韧带的本身发生撕裂和断裂。膝关节解剖形态、性别、遗传因素以及神经肌肉功能等均是ACL损伤的独立危险因素。

　　前交叉韧带的损伤可能是接触性的或非接触性的，大多数是由非接触性机制引起的，如在跑步或跳跃时突然减速和改变方向。据报道，参加同样的运动和活动的情况下，非接触性前交叉韧带损伤的女性患者发生率是男性患者的2-8倍，极少数为交通伤及接触性运动损伤。

一、前交叉韧带重建产品

　　目前国内外用于前交叉韧带重建的移植物有自体肌腱、同种异体移植物、人工韧带等。

　　（一）自体移植物

　　自体移植物是国内外诊疗指南中重建前交叉韧带的首选方式。自体移植物的优势在于无排异反应和传染性疾病，且费用低、愈合快，不存在消毒和储存的问题。当前自体移植物运用最广泛的是骨-髌腱-骨（B⁃PT⁃B）、腘绳肌和股四头肌腱等。然而，采用自体肌腱也存在一系列的问题，如骨-髌腱-骨（B⁃PT⁃B）导致膝前疼痛，髌韧带缩短、髌骨骨折等，获取自体腘绳肌可能引起隐神经损伤等，故而催生了一系列的同种异体移植物、高分子人工韧带等产品面世，下面将分别介绍该类产品的上市及审批情况。

　　（二）同种异体移植物

　　同种异体移植物具有无取腱处并发症、手术时间短、无术肢伸屈膝机制改变、关节纤维化风险低等优点。通过检索文献可知，临床上虽有较多国内医生已经采用同种异体肌腱进行前交叉韧带重建，国内批准产品当前有3款产品。在美国，同种异体肌腱由组织库管理并满足组织库协会（AATB）的相关要求，通过FDA数据库检索中未见用于前交叉韧带重建的同种异体肌腱单独被审批通过，仅能查询到带有预编缝线的同种异体肌腱产品，这些产品的肌腱多由美国非营利性组织库如LifeNet Health、MTF Biologics、AlloSource等或盈利性组织库则有Regeneration Technologies,Inc.(RTI)、LifeCell、Osteotech等所提供[7]。目前美国已批准用于前交叉韧带重建的带有同种异体肌腱的产品主要通过510（K）途径进行申报。

美国对于同种异体肌腱的来源监管同中国类似，都需对供体的血清进行一系列检测，如艾滋病病毒抗体（HIV-1/HIV-2）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBs）、丙型肝炎病毒表面抗原（HCV）,梅毒等，根据美国这3个申报产品来看，还对乙肝核心抗体、人类T嗜淋巴细胞病毒抗体（I/II）进行了检测。除此之外，这3个产品都提供了尸体试验来验证产品对于交叉韧带重建的可行性。

　　（三）高分子人工韧带产品

　　由于自体肌腱从患者自身获取，存在一定创伤，且来源有限，而同种异体肌腱存在免疫排异等风险，且肌腱移植物与骨关节相关结构需经历长达2年的“再韧带化”过程。因此，高分子韧带产品成为了人类的新尝试。据文献报道，境外上市的用于前交叉韧带重建的高分子人工韧带，有原材料为聚四氟乙烯的Gore-Tex韧带、聚丙烯为基材的3M Kennedy韧带增强装置（LAD）以及Stryker Dacron 人工韧带假体。然而，上述人工韧带重建前交叉韧带术后长期随访的结果较差，反应性滑膜炎、人工韧带固定不稳甚至断裂、磨损存在纤维颗粒等并发症的频有发生[8]。

　　国内对于采用高分子人工韧带进行前交叉韧带重建有相关共识表明，聚对苯二甲酸乙二醇酯老化对于前交叉韧带重建的远期疗效影响仍不明确，且依然存在滑膜炎、关节感染的风险。因此，在某公司上市的“人工韧带及附件”的审评意见中要求需警惕永久植入体内后反复受力断裂的风险。对交叉韧带有长期高要求使用的患者，医生需综合对比不同移植物优劣，选择恰当的移植物并且需追踪远期的安全性、有效性。

　　（四）组织工程人工韧带

　　理想的组织工程韧带支架材料应具有良好的生物力学性能和生物相容性，且具有适宜的降解速度。据文献报道，目前用于组织工程人工韧带的支架材料有天然生物材料(如胶原、蚕丝、异基因细胞外基质支架)以及合成可降解材料(如聚羟基乙酸、聚乳酸及聚乙交酯丙交酯)两大类。其中，胶原纤维是构成韧带的基本结构物质，具有较高的抗张强度。黏膜下层是一种天然、无细胞、可生物降解的细胞外胶原基质，这种无细胞基质主要由螺旋交织的I型和III型胶原组成，可通过小肠黏膜下层、膀胱和输尿管制取。

　　经检索，目前有一款该类组织工程人工韧带在美国上市。2020年6月，Miach Orthopaedics公司通过De Novo途径上市了一款可吸收前交叉韧带修复产品BEAR® Implant。该产品由牛细胞外基质胶原组成，适用于经MRI证实的ACL完全断裂的年龄至少为14岁的骨骼成熟患者。此外，该适用人群必须有一个能连接到胫骨可进行修复的ACL残端。产品使用时，需在手术过程中取10ml自体血，BEAR® Implant将自体血稳定在撕裂的韧带两端的缝隙中，经过8周左右，该处就形成了纤维血管组织。

通过FDA官方披露可知，该产品开展了一系列台架试验，如生物化学表征包含了蛋白质含量、DNA含量、磷脂、蛋白活性、糖胺多糖（GAG）含量、电泳法蛋白质表征和细菌内毒素等，其他性能还包括密度、血液吸收量、克氏针膝盖功能性测试等。动物试验评估了8周内器械吸收的组织切片和韧带愈合的生物力学性能等等。

　　该产品同时开展了临床试验研究，临床试验包含一项可行性研究和关键性研究。其中关键性研究是一项随机（2：1）对照非劣效试验。其对照组选用腘绳肌或骨-肌腱-骨，总样本量为109人。术后，受试者接受规定的物理治疗方案，并在1-2周、6周、3、6、12和24个月进行随访。主要有效性评价指标为术后2年的国际膝关节文献委员会 (IKDC)评分和KT测量的AP膝关节松弛度测试。次要有效性指标有包括6个月/12个月通过手持式测力计测定胭绳肌肌力（优效）、术后6个月/12个月胭绳肌与股四头肌的比值（优效）、术后12个月ACL恢复指数（RSI）（优效）以及KOOS评分等。安全性指标为不良事件等。

结合非临床和临床试验结果，FDA认为该产品受益大于风险。

二、对于审评工作的思考

　　当前，对于同种异体移植物、组织工程人工韧带等未建立相关专门标准、指导原则等, 随着新材料新产品的不断涌现，审评员应紧密跟踪了解新产品的国内外审批上市经验、不断更新了解已上市产品的不良事件、现有临床专家共识、指南等，以更好地评估产品的风险和受益，科学地引导申报企业充分论证产品的安全有效性。

文章来源国家器审，器械长三角分中心