科学家制备巨噬细胞机器人，可用于“难治型”肿瘤的靶向治疗，能将药物精准运送到特定组织

　　2021年，在 Science 提出的125个前沿科学问题中，有一个问题是：“可注射抗病纳米机器人会成为现实吗？”

　　人类对于“小而精”的期待由来已久。在《西游记》里，孙悟空“变小”之后钻进了铁扇公主肚子里；漫威电影中里也有“蚁人”这样的超级英雄，他可以缩小到量子尺度。

　　量子尺度有多小？这是一个远远低于人造纳米机器人的尺度，已经进入了原子、分子、光子范围的研究，在这个尺度上粒子的行为与宏观世界中的经典物理规律有很大的不同，因此需要用量子力学来描述。1纳米等于0.000000001米，由此可见量子尺度之小。

　　多年来，学界一直致力于把系统做得更小，比如芯片的工艺制程越来越小。对于研究微机电系统和医学应用的北京航空航天大学教授来说，他一直想把微纳米技术和肿瘤治疗相结合，实现真正意义的精准医疗。

　　图 | 冯林（来源：）

　　打造人体内的“顺丰快递”

　　最新数据表明，中国每年新发癌症患者数量已经达到470多万人，平均每分钟就有8个人罹患癌症，1人因癌症而死亡。癌症高昂的治疗费用、以及较高的致死率，让无数家庭饱受痛苦。

　　传统的肿瘤治疗方法，主要有手术切除方案和放化疗方案。虽然人们已经开发了多种靶向治疗方案，但是这种靶向主要依赖于分子之间的结合，也就是说它是一种“被动靶向”，不仅效率低而且容易脱靶。

　　微纳米机器人技术的发展，则能有效填补这一短板。它具有体积小、可控性强等特点，可以进入那些其他手段难以触及的人体区域，以最不具侵入性的方式，实现药物的精准输送。

　　通过精准化的控制能让药物进行可控释放，从而最大限度地提高药物的利用率，这不仅可以减少副作用，还能提高药物疗效。

　　尽管微纳米机器人已经在生物医学上展现出巨大的应用潜力，但是依然很难实现微纳米机器人精确的集群控制、体内靶向给药和细胞微纳操作。

　　自成立课题组以来，便把研究目标定位：利用微纳操作技术以及微纳米机器人技术，找到最好的药物并把药物精准地送到肿瘤位置，做出人体内的“顺丰快递”，实现肿瘤等疾病的精准治疗。

　　‍图 | 该团队的部分成果（来源：课题组主页）

　　巨噬细胞机器人的三大“必杀技”

　　近几年来，该团队开发了不同类型的微纳米机器人和微纳操控技术，并在体内实现了良好的肿瘤杀伤效果。

　　此前，他们曾实现了微纳米机器人在不同外场中的精准控制。为了避免免疫排斥反应，课题组认为利用自体细胞做载体的安全性更高。

　　为此，他们提出一种名为“特洛伊木马”的药物递送策略。即利用巨噬细胞作为载体，这是因为它不仅是活细胞，还能够吞噬颗粒并避免体内的免疫排斥。

　　前不久，以巨噬细胞为载体，他们开发了一款新型微纳米机器人，它的名字叫做巨噬细胞机器人。

　　（来源：Small）

　　该机器人的原理在于：当把磁性纳米颗粒装载肿瘤杀伤药物之后，磁性纳米颗粒会被巨噬细胞所吞噬。这时，在复合磁控系统的控制下，就能对机器人进行精确的导航。

　　这不仅能解决机器人容易被体内免疫系统清除的问题，也能将药物精准运送到特定组织或器官，从而在近红外光的作用之下，让药物进行可控的释放，进而达到杀伤肿瘤的目的。

　　在设计巨噬细胞机器人的时候，他们综合了药物选择、药物释放、与光热疗法相结合、以及生物相容性等需求。

　　又通过对磁控系统加以改良，在体外实现了机器人运动的精确控制，证明它具备可操控的特点。

　　相比“可控”，更重要的是“有效”。于是，他们通过体内体外的实验，分别在细胞水平、以及小鼠体内做验证，结果证明巨噬细胞机器人的确具有良好的肿瘤杀伤效果。

　　这意味着巨噬细胞机器人完全具备以下三大“必杀技”：接收指令、执行指令、完成任务，是微纳米机器人与生医应用良好结合的范例。

　　日前，相关论文以《精确控制定制巨噬细胞细胞机器人，用于实体肿瘤的靶向治疗，具有最小的侵入性》（）为题发表在 Small 上。

　　磁流体微机器人：机动可变形的毒液机器人

　　此外，他们还开发了一款磁流体机器人，它不仅拥有变形能力，还具备一定的可控性。课题组利用植物油作为这款机器人的基载液，以让其拥有良好的生物相容性。

　　在四线圈三维电磁系统的控制下，它能实现高精度的三维运动控制，从而能够发挥变形能力和分裂融合能力，进而能控制血管和心脏表面的运动。

　　这样一来，就能利用光热转换效应进行肿瘤的光热治疗。目前，该机器人在体内和体外，都能实现了不错的肿瘤杀伤效果。

　　当然，他们的研究并不局限于单个机器人。为了实现微纳米机器人的集群控制，课题组以野生鲱鱼群的聚集运动、以及白细胞的滚动为启发，利用磁场来控制磁性纳米颗粒集群，借此组装成一个涡旋状的微纳米机器人集群，在体外模拟的血流中实现了逆流而上的效果。

　　这种集群控制策略的意义在于：不仅为避免体内血管阻塞和免疫排斥提供了新启发；同时由此带来的血液逆流运动，也为在复杂血液循环中实现药物递送和肿瘤治疗提供了新的突破点。

　　总的来说，磁流体微机器人不仅具有天然的生物相容性，还可以很好地应对体内多变的微环境，以及及时地调整形态。

　　图 | 相关论文（来源：Advanced Healthcare Materials）

　　关于这一研究的相关论文日前以《生物相容性基于铁磁流体的 Millirobot 用于近红外 II 窗口肿瘤光热治疗》（）为题发在 Advanced Healthcare Materials 上，担任通讯作者。

　　目前，团队自主搭建了整套的微纳加工、测试、表征实验平台，以及全套生物医学工程研发平台。

　　平台设备包含紫外光刻机、无掩膜光刻机、磁控溅射仪、共聚焦显微镜、超景深显微镜、物理气相沉积仪、充磁机、键合仪、微纳尺度3D 打印机、流式细胞仪、倒置荧光显微镜、分光光度计、PCR（聚合酶链式反应，Polymerase Chain Reaction） 仪、超大型磁控系统等一系列大型设备。

　　可以完成包括微纳加工制造、微流体芯片加工制造、微机电系统的测试、表征、全自动化生命科学仪器整机开发，以及细胞培养、小动物实验等生命科学领域在内的跨学科多领域交叉研发工作。

　　图 | 实验室的微纳加工平台（光刻室）（来源：）

　　从业界到学界，再到“书架货架”两手抓

　　另据悉，也非常重视科研成果的落地，或许和自己曾在业界工作的经历有关。此前，在结束博士后研究之后，他曾加入日本日产汽车株式会社工作。

　　其表示：“当时我觉得读了三十年的书，也做了十几年的科学研究，但是很多科研成果有可能一辈子都用不上，所以还是想做一些能被快速使用的产品。”

　　当时很多人劝他，如果将来想到国内大学当老师，在企业工作可能会白白浪费两三年的时间。

　　表示：“确实是这样，在企业的工作经历肯定不能用来发论文。对于国内的科研评价体系来讲，去企业工作并不是一个加分的选择。但是在日产的两年时间中，我亲自参与生产了1万多辆汽车。”

　　“尽管这对我来说是非常宝贵的经验，但是车企所使用的很多成熟型技术，慢慢地无法再吸引我，因此我离开业界决心回国。”他继续说道。

　　当时，北航开设了“卓越百人”的人才引进计划，旨在选拔全球前100高校的留学人员。听说之后也报了名，经过多轮面试之后，他收到了北航机械工程学院的 offer。

　　但也正是在企业的工作经历，也让他回归科研以后，更愿意去做那些可以落地的研究。

　　他说：“很多人说国内的论文转化效率不足5%，95% 的论文其实都是白色垃圾。但是在企业工作的这段经历，让我下定决心宁可这个研究发不了论文，只要它具有很强的转化价值，就要努力做下去。”

　　正是在这种观念的指引之下，让他和团队把光电镊技术、磁控胶囊机器人技术、以及微纳米机器人一一实现了商用，做到了“书架货架”两手抓。

　　2022年，牵头成立了一家公司（），旨在实现微纳米机器人的临床应用，在人体中利用微纳米机器人进行疾病检测、诊断和治疗。

　　在精准的磁场控制之下，该团队的微纳米机器人可被用于多种“难治型”肿瘤的靶向治疗，例如突破血脑屏障来治疗脑肿瘤，结合 CAR-T 等细胞免疫治疗方法增强免疫治疗的疗效。

　　此外，微纳米机器人所采用的磁性纳米颗粒，是已经被美国食品药品监督管理局批准的产品，因此非常有希望应用于临床治疗。

　　另一方面，他们还开发了光电镊高通量细胞筛选产品，并将其用于抗体药物开发、单细胞分选、精子筛选等领域，目前已经完成产品化及用户交付。

　　这款产品还入选了国家科技部首批颠覆式技术项目“基于光电镊的高通量细胞分选设备”。未来他们还将通过升级改造，在肿瘤筛选、血液分析、生殖医学、水质检测等多个领域发挥功效。

　　将研发跨尺度多模态的微纳米机器人

　　同时后续他们还计划研发跨尺度多模态的微纳米机器人，以将其用于多种医用场景。

　　目前，他们已经做了上千例小鼠实验。基于此，他们将继续针对不同的疾病场景，加快推进临床试验，尽快完成大动物实验甚至人体实验。

　　在该团队的设想中，跨尺度微纳米机器人将涵盖纳米、微米和毫米等级别。基于此，他们将结合不同的外场控制技术尤其是磁控技术，来实现多种医用场景的应用。

　　例如，对于脑胶质瘤等脑肿瘤来说，由于血脑屏障的存在，很难实现药物水平的有效穿透和治疗，但是通过与微纳米机器人相结合，可以对微纳米机器人进行载药、表面修饰等，从而增强机器人的血脑屏障通透性和靶向性。

　　这时，将机器人富集在脑部并穿过血脑屏障，有望推动实现脑肿瘤的有效靶向治疗，以及尽可能地减少副作用。

　　此外，还可以对微纳米机器人进行不同的设计，例如包被各种细胞膜、结合 CAR-T 等免疫疗法，从而增强它的生物相容性。

　　同时，他们还将继续通过光电镊系统，探索药物筛选、抗体发现、以及单细胞测序等应用。

　　参考资料：

　　1.Ji, Y., Bai, X., Sun, H., Wang, L., Gan, C., Jia, L., ... & Feng, L. Biocompatible Ferrofluid‐Based Millirobot for Tumor Photothermal Therapy in Near‐Infrared‐II Window.Advanced Healthcare Materials, 2302395.

　　运营/排版：何晨龙