上海
▎药明康德内容团队编辑
近日，诺贝尔奖得主，基因编辑先驱Jennifer Doudna教授团队在Nature Biotechnology上发表最新研究，描述了一种将基于CRISPR-Cas9的基因组编辑系统递送到特定细胞的新方法。这一技术基于抗体和抗原之间的相互作用，利用抗体片段修饰的包膜递送载体（enveloped delivery vehicles，EDVs）将基因组编辑系统递送到表达特定靶点蛋白的细胞中。研究人员表示，这一技术提供了一种可编程的递送模式，具有广泛医药应用的前景。
基于CRISPR的基因组编辑技术在问世后不过十余年，我们就已经迎来了首款批准的基因编辑疗法Casgevy。扩展基因组编辑疗法应用范围的重要一环是开发精准递送编辑系统的工具。目前的基因组编辑疗法主要依靠脂质纳米颗粒（LNP）或者病毒载体的嗜性来达到选择性递送。近年来，由细胞膜包裹的颗粒，例如逆转录病毒样颗粒（VLPs），细胞外囊泡和仿生纳米颗粒，在递送分子载荷方面的应用得到越来越多的关注。研究作者表示，想要发挥基因组编辑技术的全部潜力，需要多种多样的精准递送技术。
在这项研究中，Doudna团队的科学家在生产Cas9-VLP复合体的细胞中表达识别CD19的抗体片段。当Cas-VLP复合体脱离细胞时，包裹在复合体表面的细胞膜上就携带着识别CD19的抗体。体外细胞培养实验发现，这些携带抗CD19抗体片段的EDV能够特异性编辑表达CD19的细胞。
▲Cas9-EDV的设计原理和在细胞培养情况下的验证实验（图片来源：参考资料[2]）
在对这一系统进行进一步优化后，研究人员在小鼠模型中利用Cas9-EDV成功对T细胞进行体内基因组编辑，生成了CD19靶向CAR-T细胞，这些细胞也能够有效杀死小鼠体内表达CD19的B细胞。
▲利用EDV介导体内基因组编辑生成的CD19靶向CAR-T细胞可以杀死B细胞（图片来源：参考资料[3]）
研究人员在论文的讨论环节指出，EDV递送技术结合了病毒载体的分子包装和细胞转染能力与抗体识别细胞表面抗原的能力，能够选择性递送基因组编辑系统。与已有基于病毒嗜性的病毒载体相比，由于细胞膜上的抗体片段在体内存在时间有限，可以降低基因组编辑系统的长时间暴露，降低脱靶编辑风险。通过抗体靶向的EDV在目前的研究中未发现对肝细胞的转染，这有助于进一步降低毒性。这一递送技术代表着一种可编程的基因组编辑系统递送方式，虽然目前用于将基因组编辑系统递送到免疫细胞中，未来它可以用于针对其它细胞类型的递送。
基于这一研究，Doudna团队成员已经创建了初创公司Azalea Therapeutics，旨在将这一技术转化为基因组编辑递送模式。该公司已经获得1000万美元的融资。
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参考资料：
[1] Connor Tsuchida. Retrieved January 16, 2024, from https://www.forbes.com/profile/connor-tsuchida/?sh=6d1a83541484
[2] Hamilton et al., (2024). In vivo human T cell engineering with enveloped delivery vehicles. Nat Biotechnol, https://doi.org/10.1038/s41587-023-02085-z
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