天津
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种进行性呼吸系统炎症性疾病，其特征是不可逆的气流阻塞、气道重塑和急性加重，导致肺功能下降、进行性呼吸困难和咳嗽。当下COPD的治疗旨在减少呼吸急促和黏液分泌等症状，预防急性发作，减缓疾病进展和提高生存率。COPD治疗方法包括非药物治疗和药物治疗。然而，一部分患者即便接受了吸入支气管扩张剂和类固醇以及口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂等治疗，仍然无法改善症状。因此，在现有治疗的基础上，需要新的可以改善肺功能和气道炎症的治疗方法。此外，部分COPD患者对于目前的吸入疗法不耐受，需要有替代的治疗方法。
Ensifentrine（RPL554）是一种设计为雾化吸入的磷酸二酯酶3/4（PDE3/4）抑制剂，其对PDE3和PDE4酶的双重抑制作用会产生协同效应，实现以单一化合物即可减少炎症并改善支气管扩张的效果。目前已在两项随机、双盲、安慰剂对照多中心Ⅲ期临床试验ENHANCE-1和ENHANCE-2中，评估了雾化吸入Ensifentrine作为维持疗法治疗COPD的效果。结果显示，在两项试验中Ensifentrine均达到主要终点，受试者的肺功能得到明显改善，症状控制情况更加良好，并可大幅度降低COPD的急性加重风险。
ENHANCE-1试验纳入了760例受试者，ENHANCE-2试验纳入了789例症状表现明显的中重度COPD受试者。两项试验中均有超过一半的受试者接受长效毒蕈碱拮抗剂或长效β2受体激动剂支气管扩张剂治疗。所有受试者被随机分配接受Ensifentrine雾化吸入或安慰剂治疗。结果显示：与安慰剂相比，在Ensifentrine治疗后第12周平均1秒用力呼气容积（FEV1）较基线有显著统计学意义（P<0.001）。在ENHANCE-1和ENHANCE-2研究中，Ensifentrine组在第24周时与安慰剂组相比，症状和生活质量改善也有统计学意义。两项研究均显示，Ensifentrine组的COPD加重率降低，首次加重时间延长。这些试验表明，无论是单独使用还是与标准维持治疗联合使用，都应该考虑将Ensifentrine用于治疗不同的患者人群，因为它明显减少了COPD病情的加重。
在药物安全性方面，研究表明：Ensifentrine组的安全性与安慰剂相似，没有引起任何严重的不良事件。重要的是，吸入PDE3/4抑制剂没有导致COPD患者的病死率增加，也不会引起口服PDE4抑制剂的主要不良反应，如恶心、呕吐和腹泻等。
目前，市面上还没有批准用于COPD维持治疗的吸入磷酸二酯酶抑制剂。Ensifentrine正在接受FDA的审查，并预计将于2024年内给出审查结果。Ensifentrine已经进行了Ⅲ期临床试验，其对肺功能有较为明显的改善，同时可以大幅度降低COPD的急性加重风险，加之不良反应很少，总体耐受性良好，使Ensifentrine成为未来COPD治疗中一个有潜力的新药。
图1 联合抑制PDE3和PDE4具有协同抗炎和改善支气管扩张作用
编译丨刘胜楠
编辑丨卢璐
审核丨王申冲
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