四川
粘附G蛋白偶联受体(aGPCRs)是进化上古老的受体，参与多种生理和病理生理过程。aGPCR调节剂，尤其是拮抗剂，对癌症、免疫和神经系统疾病等疾病具有治疗前景。受非活性状态结构信息的阻碍，日们对拮抗剂发育和aGPCR激活的理解面临挑战。
2024年1月11日，浙江大学张岩、毛春友及山东大学孙金鹏共同通讯（毛春友、董映君、陈礼楠，肖鹏、赵儒嘉、高明新及张超为本文的共同第一作者）在Molecular Cell在线发表题为“Conformational transitions and activation of the adhesion receptor CD97”的研究论文，该研究报道了在免疫系统中起关键作用的典型aGPCR CD97在无活性载子和G13结合的完全活性状态下的冷冻电镜结构。
与其他家族GPCRs相比，CD97采用紧凑的非活性构象，具有受限的配体袋。激活诱导细胞外和细胞内两侧的显著构象变化，为Stachel序列结合和G13结合创造更大的空腔。结合功能和元动力学分析，该研究为aGPCR的激活和信号传导提供了重要的机制见解，为未来的药物发现工作铺平了道路。
粘附G蛋白偶联受体(aGPCRs, B2类GPCR)在人类中包含33个成员，构成了GPCR超家族中的第二大群体这些受体分布广泛，在免疫系统、神经系统和心血管系统中起着重要的调节作用，与包括神经系统和免疫系统疾病、不孕症和癌症在内的各种疾病有关。在结构上，aGPCRs的特点是其异常大的细胞外结构域(ECDs)，其中包含多种粘附相关区域和保守的GPCR自蛋白水解诱导(GAIN)结构域在配体结合和/或机械刺激下，大多数aGPCRs在一个保守的GPCR蛋白水解位点(GPS)进行自身蛋白水解。这一过程暴露了Stachel序列(GPS和TM1之间的短N端序列)，导致受体以栓系激动作用模式激活。
最近的进展为aGPCRs的活性结构提供了有价值的见解，这些活性结构可以由已知的栓系激动剂或新建立的激动剂类固醇激素刺激。虽然某些aGPCRs的激动剂可能在治疗神经系统疾病或骨质疏松症方面有临床应用，但各种aGPCRs的表达水平升高或活性增加与不同类型的癌症和炎症密切相关，19,23强调了靶向aGPCRs的拮抗剂的治疗潜力。然而，由于缺乏结构信息，特别是关于载脂蛋白或非活性状态的结构，aGPCR拮抗剂的开发面临着巨大的挑战。参与aGPCR激活的构象变化的分子机制和信号转导仍然是谜。
机理模式图（图源自Molecular Cell）
CD97，也被称为ADGRE5，是第一个克隆的人类aGPCR，属于表皮生长因子(EGF)七跨膜aGPCR家族(现称为ADGRE家族)。作为一种原型aGPCR, CD97在N端由3 - 5个EGF样结构域组成，负责配体结合(CD55等)和细胞粘附相互作用；保守的GAIN结构域对自催化裂解过程至关重要;以及介导下游效应物偶联(G12 /13蛋白)和信号传导的7跨膜结构域(TMD)。值得注意的是，CD97在免疫系统中高度表达，在炎症反应和细胞稳态中起关键调节作用，也与各种免疫疾病和肿瘤进展有关。遗憾的是，对CD97的精确结构框架和激活的有限理解阻碍了药物干预的发展。
该研究报道了人类CD97在无活性载子状态和G13结合的完全活性状态下的高分辨率冷冻电镜(cro-EM)结构。结合结构分析、分子动力学模拟和广泛的细胞信号分析，该工作揭示了CD97的构象变化和详细的激活机制，这为aGPCR的栓系激动作用提供了重要的见解，并促进了针对这些受体的拮抗剂的开发。
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)01039-
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