连续流动化学在优化药物合成工艺中的应用

连续流动化学作为一种新的药物合成工艺开发技术，在过去的数年里取得了快速的发展，在药品合成加工工艺提升中的使用也愈来愈多。下列是连续流动化学技术提升药品合成全过程的案例。

01

依洛尼塞合成

依洛尼塞被纳入世卫组织基本药物目录，用以非洲昏睡病症的第二阶段医治，也可用以治疗艾滋病造成的肺炎。现阶段，它的首要功能是医治女士多毛症。以前报道的合成线路应用了氢、氨和二氟一氯甲烷等气体成分，因而在合成全过程中具有较大的安全风险和空气污染。尤其是，二氟一氯甲烷将对大气层导致不可避免的危害，依据《蒙特利尔协议》逐渐被遗弃禁止。目前，用于制备依洛尼塞的多环节的连续流动化学技术方案如下：可以用三氟甲烷取代提供二氟甲基。根据改进压力条件进行操纵，避免氟化物的流动速度起伏，将三氟甲烷气体的使用量从3.00当量降低到1.05当量。耗时从23 h减少到23 min，转换率贴近99%，产出率从37%提升到86%，实现24 mmol/h产能，大幅度降低了生产过程中的安全风险并极大提升了药物质量。

02

环丙沙星合成

环丙沙星是氟喹诺酮类的广谱抗菌剂，可用以医治多种多样细菌性感染，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有活性。合成环丙沙星连续流动化学过程的总停留的时间仅有9 min。反应器部件由5个PFA线圈构成，用管路将线圈连接在一起。通过乙酰化反应中清除了关键副产物二甲胺，在所有合成全过程中不用分离出来化工中间体。根据仔细确定反应标准，6步操作只需有一个线上后处理工艺流程，总产率可以达到60%，获得高纯度的环丙沙星，这也是对模块化设计流动合成的填补。

03

伊马替尼合成

伊马替尼是一种用于治疗癌症的药物，主要用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。伊马替尼可以抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，这也是费城染色体在CML中的构成型出现异常遗传基因物质，可以阻隔Bcr-Abl阳性细胞系和费城染色体呈阳性CML中新鲜白血病细胞分化，诱发细胞坏死。合成伊马替尼的多级别连续流动全过程总停留时间为34 min，一共有3个反应器元器件用连接管连接在一起，在2-MeTHF/H2O双相系统中开始反应，最终离线提纯后获得IMATINIB，总产值率是56%。该方式的特性是应用N，N－二甲基辛酰胺（DMO）作为双相系统的有机化学协助溶剂，应用双相系统可以处理C-N交叉式协同反应历程中产生的无机副产物沉积问题。这条线路与之前的连续流动线路对比，正中间不用互换溶剂。

04

拉唑类药物合成

拉唑类药物是质子泵抑制剂，主要运用于消化性溃疡等疾病的治疗。利用连续流动化学法合成以苯并咪唑为关键的一系列唑类药物（如兰索拉唑、雷贝拉唑等）。与间歇性合成对比，流动化学给制造和解决提供了较大的改进，大大地减少了机器设备尺寸和能耗，提升了反应速度，减少了杂质残渣的转化生成，提升了生产量，变成了低成本、可持续性的技术方法。

连续流动已经逐渐发展壮大变成新技术广泛应用，这种新型化学技术可用以各种类型的有机反应，在合成药品和天然产物的合成里都有运用。

欧世盛（北京）科技有限公司是以微反应连续流化学合成技术及仪器设备，在线检测、传感器及应用型自动化装置为主的平台型技术公司。

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欧世盛除了提供流动化学反应系统产品外，还提供更多服务：科研装备设计、研发外包、工艺优化、放大研究、设备工艺研究、精密制造、连续流工艺培训等。专注于过程的可扩展性和研究成果从实验室规模转移到中试工厂规模，提供多种用途的连续自动合成系统和嵌入式模块系统。

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流动化学微反应欧世盛整体解决方案

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解决方案 设备构成 反应类型 加料系统

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气路控制

单元

烯烃和炔烃的还原反应

温度控制

单元

N-、O-去苄基化反应

反应单元

脱卤反应

压力控制

单元

羰基化反应

氢气气源

单元

腈类化合物还原反应

样品采集

单元

吡啶芳香环衍生物还原反应

流动化学

管理系统

H-Flow管理软件

亚胺还原反应

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微反应器能解决哪些问题

液液均相反应器

反应类型

硝化反应、磺化反应、锂化反应、格式反应、取代反应、高温关环反应……

液液非均相反应器

反应类型

中和反应、氧化反应……

气液反应器

反应类型

氧化反应（O2）、钯催化的Heck 羰基化反应（CO）CO2气体参与的反应……

光化学反应器

反应类型

芳环或杂环的三氟甲基化反应、烯烃加成反应、自由基反应……

拓展功能

设 备 方 案

气液分离单元

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参考文献

[1]王春超,李政,王兰欣,吴成军,孙铁民.流动化学在药物合成中的应用进展[J].中南药学,2019,17(8):1179-1187.