一文详解：CDK4/6抑制剂治疗相关QT间期延长的发生风险及管理措施

*仅供医学专业人士阅读参考

了解CDK4/6抑制剂治疗时QT间期延长的发生率和管理措施。

约70%的乳腺癌患者属于激素受体阳性和人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）[1]，CDK4/6抑制剂的问世改变了此类乳腺癌的治疗模式，使得患者生存状况实现突破性改善。我国已批准上市的CDK4/6抑制剂包括哌柏西利、阿贝西利、达尔西利和瑞波西利。随着这些药物在临床的广泛应用，其不良反应日益受到医生关注。CDK4/6抑制剂的常见不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害、皮肤及皮下组织反应等；积极有效的管理措施有助于降低因不良反应导致的药物减量或停药，从而提升患者依从性和治疗效果。另外，虽然部分少见不良反应发生率较低，但其潜在严重后果仍需重视，如QT间期延长、静脉血栓等。本文将详述CDK4/6抑制剂治疗相关QT间期延长风险及管理策略，以供临床参考。

心血管病已经成为乳腺癌患者最常见的非肿瘤死亡因素

根据国家心血管病中心发布的最新《中国心血管健康与疾病报告2022》，中国心血管病患病率处于持续上升阶段，推算心血管病现有患病人数约3.3亿，农村和城市心血管疾病分别占死亡原因的46.74%和44.26%[2]。乳腺癌也对中国女性生命健康构成严重威胁，2020年中国新增乳腺癌病例高达41.6万例，死亡病例约11.7万例[3]。心血管病与乳腺癌不仅影响民众健康，还给国家经济带来沉重负担，2020年心血管病的住院总费用为1652.22亿元[2]；《2022中国乳腺癌患者生存质量白皮书》显示，中国乳腺癌患者的平均治疗总费用达20.6万元，自费部分为11.1万元，而64.2%的患者家庭年收入在10万以下[4]。

2018年，美国心脏协会（AHA）的科学声明揭示了心血管病与乳腺癌之间的关联性[5]。心血管疾病和乳腺癌存在若干共同的危险因素，如肥胖、吸烟、年龄以及不良生活方式，而在长期带瘤生存的患者中，心血管疾病的风险因素也有所增加。此外，乳腺癌的化疗、放疗以及靶向治疗对心血管健康亦会产生不利影响。

并且，研究显示，心血管疾病相关死亡已成为该类患者除乳腺癌死亡之外的首位原因。一项对纳入63566例66岁以上乳腺癌患者的回顾性队列研究显示[6]，心血管事件是诊断年龄>66岁乳腺癌患者术后十年死亡的首位原因，占比达15.9%，高于乳腺癌相关死亡事件的15.1%。另一项针对98999例早期乳腺癌患者的基于人群的队列研究显示[7]，随着年龄增长，早期乳腺癌中非肿瘤因素所致死亡的占比逐渐增高；对于乳腺癌诊断后存活≥5年的66岁及以上的女性患者，心血管疾病超过乳腺癌成为诊断后10年的主要死亡原因。

CDK4/6抑制剂治疗相关QT间期延长的发生风险及管理措施

国家药品监督管理局要求自2023年7月31日起，启动药物临床研究的相关要求适用《E14：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》，这表明药物的心脏安全性评价不仅仅在药物研发中占有越来越重要的地位，并且也得到药品监管部门的重视。

QT间期是自QRS波起点到T波结束点的时间，代表了心室肌复极时间。一般而言，健康男性校正的QT间期（QTc）的正常参考值为350-430 ms，女性为350-450 ms；如QTc超过正常参考值范围的上限，则可诊断为QTc延长[8]。遗传性心律失常、心血管疾病、（胃肠道反应引起的）电解质紊乱、药物（包括抗心律失常药、抗抑郁药、抗肿瘤药）等风险因素均可引起QTc延长。

QT间期延长易导致恶性室性心律失常，如尖端扭转型室性心动过速和心脏性猝死。在CDK4/6抑制剂联合内分泌药物一线治疗晚期乳腺癌患者的相关研究中，任何级别QT间期延长的发生率为12%左右，多数为1-2级，≥3级QT间期延长的发生率为1.8%-4%[9-13]。一项I期研究显示[14]，瑞波西利从600 mg/d开始出现剂量依赖性QTc延长。其说明书建议，需要在治疗前、第1个周期的的第15天以及第2个周期的第1天监测心电图和血清电解质，避免与已知具有延长QT间期潜在风险的药物联用，尤其是抗心律失常药物和其他已知可延长QT间期的药物。

图1. CDK4/6抑制剂一线治疗的研究中试验组QT间期延长发生率的汇总（非头对头研究不可直接对比）[9-13]

另外，一项研究将哌柏西利与瑞波西利治疗后患者表达改变的基因与QTc延长相关的候选基因进行匹配[15]，结果显示，瑞波西利通过下调KCNH2（编码钾通道hERG）和上调SCN5A、SNTA1（分别编码钠通道Nav1.5和syntrophin-a1）的表达，从而导致QTc间期延长，而哌柏西利并无以上作用。

在《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识（2023版）》中， CDK4/6 抑制剂使用过程中与心脏相关的监测指标包括血电解质、心电图和静脉血栓栓塞监测，不同CDK4/6抑制剂的监测指标存在明显差异（表1）。该共识的推荐意见3指出[16]，对于接受CDK4/6抑制剂治疗的患者，应进行心电图检查，并在开始用药前、第1个周期的第15天以及第2个周期第1天进行检查。在治疗过程中，当出现怀疑QTc延长的症状、新的心血管并发疾病、联合潜在QTc延长药物时，也应重复进行心电图监测。同时避免联合使用同样具有潜在QTc延长风险的药物。

• 当480 ms

• 如果QTc>500 ms，则中断给药直至QTc<481 ms，然后再以下调1个较低剂量水平重新开始给药。

• 如果QTc>500 ms或相比基线的变化>60 ms并伴有尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状，则永久停用。

表1. 使用 CDK4/6 抑制剂乳腺癌患者的临床监测指标频率和管理建议[16]

总 结

在HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为标准治疗方案，显著改善了患者的生存结局。在使用CDK4/6抑制剂的过程中，包括QT间期延长在内的一些少见不良反应应引起高度重视。根据患者基础疾病情况，全面评估QT间期延长风险，提高对乳腺癌相关心血管病的认知，及时发现相关危险因素并为其制定获益更大的个体化诊疗方案，有助于进一步提高乳腺癌患者长期生存率，改善生活质量。

参考文献：

[1] CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识（2023版）.

[2] 中国心血管健康与疾病报告2022.

[3] 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022 版）.

[4] 2022中国乳腺癌患者生存质量白皮书.

[5] Mehta LS, Watson KE, Barac A, et al. Cardiovascular Disease and Breast Cancer: Where These Entities Intersect: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2018 Feb 20;137(8):e30-e66.

[6] Patnaik JL et al. Cardiovascular Disease Competes With Breast Cancer as the Leading Cause of Death for Older Females Diagnosed With Breast Cancer: A Retrospective Cohort Study.Breast cancer Res.2011;13(3):R64.

[7] Abdel-Qadir H, Austin PC, Lee DS, et al. A Population-Based Study of Cardiovascular Mortality Following Early-Stage Breast Cancer. JAMA Cardiol. 2017 Jan 1;2(1):88-93.

[8] Vink AS, Neumann B, Lieve KVV, et al. Determination and Interpretation of the QT Interval. Circulation. 2018 Nov 20;138(21):2345-2358.

[9] Zhang P, Zhang Q, Tong Z, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Jun;24(6):646-657.

[10] Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):904-915.

[11] Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018 Jul 1;29(7):1541-1547.

[12] Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Nov 10;35(32):3638-3646.

[13] Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936.

[14] Infante JR, Cassier PA, Gerecitano JF, et al. A Phase I Study of the Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor Ribociclib (LEE011) in Patients with Advanced Solid Tumors and Lymphomas. Clin Cancer Res. 2016 Dec 1;22(23):5696-5705.

[15] Santoni M, Occhipinti G, Romagnoli E, et al. Different Cardiotoxicity of Palbociclib and Ribociclib in Breast Cancer: Gene Expression and Pharmacological Data Analyses, Biological Basis, and Therapeutic Implications. BioDrugs. 2019 Dec;33(6):613-620.

[16] CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识（2023版）.

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点