他汀立新功！Cells：这3种他汀，能精准清除血管内皮衰老细胞

他汀类药物作为临床上用于加强血脂控制，降低心血管疾病风险的基础用药，对于这类药物降脂之外的其他健康获益研究，也一直都是科学家们研究的热点之一。有研究表明，他汀类药物不但具有降脂作用，还具有抗炎以及促进内皮一氧化氮NO合成的作用，而近日发表在Cells杂志上的新研究显示，亲脂性的他汀类药物，还能够精准的识别衰老的血管内皮细胞，并清除这些衰老细胞！今天的这篇科普，就来和大家分享一项新研究的相关结果。

众所周知，随着年龄的增长，血管内皮的衰老是由血管微环境中的多种因素所引起的，包括葡萄糖水平，胰岛素抵抗，活性氧等因素，都有可能会促进衰老，而血管硬化斑块正是这种内皮老化的病理表现，特别是主动脉弓以及分支动脉区域的斑块，会呆滞血流不畅，进一步诱发细胞衰老凋亡代谢的加速，进而导致血管内皮衰老的加速。

近年来的研究表明，通过给予药物促进血管内皮衰老细胞的清除，可以成为一种对抗年龄相关的血管内皮老化以及其他衰老的治疗方法。研究者发现，他汀类药物能够促进内皮NO的合成，而内皮NO是条件血管硬化的重要调节剂，可以介导血管的扩张，而且当更高浓度时，他汀类药物能够显示出细胞毒性作用，这种毒性作用并非是有害的，而是对于衰老内皮细胞具有高度的选择性消除作用，从而成为了一种潜在的对抗血管内皮细胞衰老的重要药物。

在这项研究中，研究人员构造了两种衰老内皮细胞模型，一种是具有增殖能力的人血管内皮细胞建立的复制性衰老细胞，而另一种则是通过年轻的人血管内皮细胞通过电离辐射产生的衰老细胞模型，研究人员使用延时显微镜观察了他汀类药物与这两种细胞模型的相互作用，跟踪了暴露于他汀类药物的人血管内皮细胞的形态学变化。

研究者首先以辛伐他汀为代表，在浓度高于0.11μmol/L和2μmol/L的情况下，实验结果表明，辛伐他汀对于复制诱导的衰老细胞和辐射诱导的衰老细胞，具有促进其凋亡和迅速清除的作用，而这种清除作用是具有高度选择性的，这种促进细胞凋亡的作用，只对衰老的血管内皮细胞起作用，而对于年轻的血管内皮细胞，则没有影响。

为了确定去除衰老内皮细胞的作用是辛伐他汀的独特作用，还是他汀类药物的共同特性，研究者测试了几种他汀类药物的能力。通过将两种衰老细胞和年的增值能力细胞暴露于亲脂性的辛伐他汀、洛伐他汀以及阿托伐他汀中，以及亲水性的普伐他汀中4天后，研究结果显示：亲脂性的他汀类药物，包括辛伐他汀，洛伐他汀、阿托伐他汀等，均显示出了清除衰老血管内皮细胞的作用，而普伐他汀则对衰老细胞和年轻细胞均没有显著影响。

其中辛伐他汀的浓度达到0.11μmol/L时，洛伐他汀达到0.33μmol/L浓度，阿托伐他汀达到1μmol/L浓度时，均能够观察到类似的抗衰老作用，而对年轻的血管内皮细胞影响不大。而普伐他汀则在任何分析测试浓度，对任何类型的衰老细胞和年轻细胞都没有显著影响，研究者认为，亲水性的他汀不能穿透细胞膜，是产生这种现象的主要机理。

在这项实验中，研究了衰老和非衰老细胞对他汀类药物的差异反应，我们展示了包括辛伐他汀、洛伐他汀和托伐他汀在内的亲脂性他汀的衰老作用。我们发现，在浓度高于0.11µM时，辛伐他汀和洛伐他汀可以消除衰老的人类血管内皮细胞。另一方面，在年轻细胞中，根据上述研究，在四天的治疗中，在这些浓度下或高达1µM时，没有观察到可见的细胞死亡诱导。阿托伐他汀需要更高的浓度才能达到消除衰老细胞作用，在1μmol/L浓度时两种类型的衰老血管内皮细胞会被清除，而这种化合物只有在具有增殖能力的年轻细胞中只有4µM的浓度和更高的浓度时才有毒性。

这项研究通过实验表明，高浓度的亲脂性他汀对于衰老血管内皮细胞具有一定的清除作用，这是否能够带来“恢复血管活力”的获益，还需要更多的动物实验和人体实验研究，而对于研究中确认的他汀类药物的浓度，日常常规降脂用药形成的血浆药物浓度，也是相对更低的，能否因为额外的血管内皮健康获益而服用更高剂量的他汀，更高剂量的他汀会不会带来耐受性和用药安全性问题，会不会对血管内皮衰老细胞之外的其他人体细胞带来毒性反应，这也是值得深入探讨和进一步研究的。

总之，我们的研究证明了亲脂性他汀类药物（特别是辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀）在培养的人类内皮细胞上的清除衰老细胞能力。超过一定的浓度阈值后，这些降低胆固醇的药物在选择性地消除衰老细胞方面表现出明显但有限的有效性，为解决与年龄相关的血管功能障碍提供了希望。

参考文献：

Belakova, B.; Wedige, N.K.; Awad, E.M.; Hess, S.; Oszwald, A.; Fellner, M.; Khan, S.Y.; Resch, U.; Lipovac, M.; Šmejkal, K.; et al. Lipophilic Statins Eliminate Senescent Endothelial Cells by inducing Anoikis-Related Cell Death.Cells2023,12, 2836.