解决为大脑“送药”难题！NEJM：这种联合策略有望改变阿尔茨海默病治疗

▎药明康德内容团队编辑

血脑屏障是维持大脑环境稳态的重要结构。作为分割大脑内外的“城墙”，血脑屏障可以有效阻止有害物质由血液进入大脑。阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病之一，而淀粉样蛋白沉积是患者大脑的标志性特征。靶向淀粉样蛋白是阿尔茨海默病新药开发的重要方向之一。截至目前，阿尔茨海默病的治疗仍然是一个复杂且具有挑战性的领域，而这部分程度上是因为血脑屏障限制了药物向脑组织部位的递送。

2024年1月4日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）最新发表的一项概念验证研究，或许能够为上述难题提供有效的解决方案。这项研究利用聚焦超声疗法“短暂”地打开患者的血脑屏障，并联合aducanumab对患者进行治疗。分析结果显示，接受聚焦超声治疗的脑区β淀粉样蛋白水平降低幅度要明显大于未接受聚焦超声治疗的对侧脑区。

截图来源：NEJM

既往研究提示，磁共振成像（MRI）引导的低强度聚焦超声（LIFU）治疗能够可逆性地打开阿尔茨海默病或其他神经系统疾病（包括帕金森病、脑肿瘤和肌萎缩侧索硬化）患者的血脑屏障，让药物进入脑组织。此外，抗体药物aducanumab能够特异性地与大脑中的β淀粉样斑块和可溶性低聚物相结合，抑制β淀粉样斑块的聚集，从而影响阿尔茨海默病的疾病进程。

实验模型的研究结果显示，在聚焦超声打开血脑屏障的基础上，aducanumab递送至目标脑区的浓度是非靶向脑区的5~8倍。当前这项研究是研究者发起的、前瞻性、开放标签、单组、单机构、概念验证研究，共纳入3例轻度认知障碍患者（1例77岁男性患者[1号患者]、1例59岁男性患者[2号患者]、1例64岁女性患者[3号患者]）。该研究旨在评估aducanumab联合聚焦超声疗法在清除阿尔茨海默病患者淀粉样蛋白沉积方面的安全性和可行性。

研究分为干预期和随访期。在干预期，患者需接受6个月的aducanumab联合聚焦超声疗法；而在随访期，患者需接受每月一次的aducanumab单药治疗，以及后续的认知结局和治疗安全性评估。

需要指出的是，所有患者在入组前一年内均被诊断为阿尔茨海默病，且所有患者既往均未接受过aducanumab治疗。研究基于Centiloid量表评估患者β淀粉样斑块沉积水平（Centiloid值范围为0~100分；0分代表正常成人的平均β淀粉样蛋白-PET信号，目前认为Centiloid值≤20分可判定为β淀粉样蛋白阴性）。

图片来源：123RF

分析结果显示，聚焦超声打开的血脑屏障区域，患者第26周时的β淀粉样蛋白水平较基线时降低。基于Centiloid量表，1号患者β淀粉样蛋白水平从基线时的224.2分降至115.2分；2号患者从185.6分降至104.6分；3号患者从251.5分降至84.9分。

而与此同时，患者同源对侧区域（未暴露于聚焦超声疗法）第26周随访时的β淀粉样蛋白水平和基线时相似。1号患者基线时和第26周时的β淀粉样蛋白水平分别为219.7和218.1分；2号患者分别为129.3和135.8分；3号患者分别为246.9和238.4分。

在每例患者中，相较于未暴露于聚焦超声的对侧同源脑区，接受聚焦超声靶向治疗的脑区β淀粉样蛋白水平下降幅度更大。从基线到第26周期间，相较于未暴露侧脑区，1号患者接受聚焦超声治疗的脑区Centiloid量表评分多降低107.5分、2号患者多降低87.6分、3号患者多降低158.1分。

安全性方面，头痛是最常见的不良事件，除1例为中度头痛外，其余均为轻度头痛（所有头痛症状均消退）。

总之，当前这项概念验证研究的分析结果表明，与单纯aducanumab治疗相比，aducanumab联合局部聚焦超声疗法可更大幅度地降低β淀粉样蛋白水平，且联合治疗的不良事件（主要为头痛）的发生率较低。

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参考资料

[1] Ali R. Rezai et al. Ultrasound Blood–Brain Barrier Opening and Aducanumab in Alzheimer’s Disease. NEJM (2023). Doi: 10.1056/NEJMoa2308719

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