Nature子刊：肠道细菌代谢物通过抑制铁死亡来促进结直肠癌

撰文丨王聪

编辑｜王多鱼

排版｜水成文

越来越多的研究表明，肠道微生物群维持着代谢平衡。 肠道微生物群失调会导致各种疾病的发生，包括炎症和感染、胃肠道疾病和肿瘤。肠道微生物群从膳食未消化的成分以及宿主来源的内源性化合物中产生多种代谢产物，一些肠道微生物通过产生致癌代谢产物参与肿瘤进展。然而，我们对肠道微生物代谢产物调节肿瘤发生的潜在机制还知之甚少。

铁死亡（Ferroptosis） 是2012年由哥伦比亚大学Brent Stockwell实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同，铁死亡受到 GPX4、FSP1、BH4以及DHODH的严格调控。许多研究显示，铁死亡与癌症免疫治疗和肿瘤抑制有关，多种内源性代谢物可调控铁死亡。

那么，肠道微生物代谢产物可否通过铁死亡介导结直肠癌的发生发展？

2024年1月2日，山东大学齐鲁医学院初波教授、中国科学技术大学朱书教授、东南大学柴人杰教授、哥伦比亚大学顾伟教授等人在Nature Cell Biology期刊发表了题为：Gut microbial metabolite facilitates colorectal cancer development via ferroptosis inhibition 的研究论文。

肠道微生物厌氧消化链球菌（P. anaerobius） 分解色氨酸产生代谢产物吲哚-3-丙烯酸（IDA） ，在生理浓度下通过抑制铁死亡促进体外和体内肿瘤发展。这项研究为结直肠癌治疗以及开发基于铁死亡的癌症治疗方法提供了新思路。

肠道微生物群在人类健康中发挥着至关重要的作用。新兴证据表明，肠道微生物通过产生致癌代谢产物参与肿瘤的发生发展。然而，其潜在分子机制在很大程度上是未知的。

在这项最新研究中，研究团队发现肠道微生物厌氧消化链球菌（P. anaerobius）分解色氨酸的代谢产物吲哚-3-丙烯酸（IDA），促进结直肠癌的发生。

从机制上讲，IDA作为一种芳香烃受体（AHR）的内源性配体，在转录水平上调ALDH1A3的表达，ALDH1A3利用视黄醛作为底物生成NADH，这对于铁死亡抑制蛋白1（FSP1）介导的还原性辅酶Q 10 （CoQH10） 的合成至关重要。在体内和体外，AHR、FSP1或ALDH1A3的敲除，能够在很大程度上消除IDA对铁死亡的抑制和对肿瘤的促进作用。

此外，该研究还发现，厌氧消化链球菌在人类结直肠癌（CRC）患者中高度富集。研究团队还进一步验证了，补充IDA或植入厌氧消化链球菌促进了 Apc Min/+ 或者AOM/DSS诱导的结直肠癌原位模型小鼠的结直肠癌进展。

IDA或厌氧消化链球菌促进原位结直肠癌进展

AHR-ALDH1A3通路与结直肠癌患者的预后呈负相关

新兴证据表明，肠道微生物通过产生致癌代谢产物参与肿瘤的发生发展。然而，临床上需要紧急解决的一个重要问题是：阻断肠道微生物代谢产物与宿主组织细胞的相互作用是否可以阻止肿瘤发展。

这项研究证实了一种肠道细菌的代谢产物IDA通过抑制铁死亡促进结直肠癌进展，IDA在调控铁死亡和结直肠癌进展方面比其他吲哚类化合物更显著。具体而言，IDA介导的癌细胞铁死亡抵抗，依赖于AHR-ALDH1A3-FSP1信号轴，而阻断IDA-AHR-ALDH1A3-FSP1通路可能有利于结直肠癌的治疗。

这项研究对于理解不同色氨酸代谢物在肿瘤进展中的作用具有重要意义，也为结直肠癌治疗以及开发基于铁死亡的新疗法提供了新思路。

山东大学博士后崔伟伟、中国科学技术大学的博士研究生郭梦及山东大学刘冬博士是论文共同第一作者。山东大学初波教授、中国科学技术大学朱书教授、东南大学柴人杰教授及哥伦比亚大学顾伟教授为论文共同通讯作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01314-6