基础免疫是根本，加强免疫是保障：论疫苗加强免疫及其公共卫生价值

加强免疫是某些疫苗完成基础免疫一段时间后，为持续保持对某种病原体的免疫力而再次进行的接种。本文对疫苗加强免疫的一些基础理论和常见疫苗加强免疫的作用与效果进行阐述，探究了在加强免疫方面普遍关注的3个热点问题，重点强调了“做好疫苗基础免疫是根本，加强免疫是保障”的公共卫生观点，以期为提高对加强免疫重要性和必要性的认识、科学指导疫苗免疫工作实践提供科学参考。

随着全球新型冠状病毒（简称“新冠病毒”）流行的持续发展以及新冠病毒加速变异和传播，多数国家一直在实施新冠病毒疫苗全民接种策略，疫苗相关知识也得到空前广泛普及，极大地促进了专业人员和普通公众对疫苗的了解。

WHO表示，各国在有足够疫苗库存且最脆弱人群得到免疫的情况下，建议实施新冠病毒疫苗加强免疫（又称“打加强针”），特别是对于患有严重疾病的高风险人群。实际上，加强免疫在常规疫苗接种工作中较为常见，如在白喉-百日咳-破伤风（简称“百白破”）、脊髓灰质炎、b型流感嗜血杆菌等儿童常规疫苗免疫接种中，通常在完成基础免疫后再进行加强免疫。然而，在实际接种工作中时常会存在加强免疫剂次脱漏的情况，导致加强接种率偏低而增加了感染疾病的风险，故加强免疫对于有效防控传染病具有至关重要的作用和价值。

疫苗加强免疫程序的制定，一般需要考虑疫苗类型、加强接种剂次的保护效果、受种人群、卫生经济学等因素。本文对疫苗加强免疫的一些基础理论和常见疫苗加强免疫的作用与效果进行阐述，以期为提高对加强免疫重要性和必要性的认识、科学指导疫苗免疫工作实践提供科学参考。

疫苗免疫程序和免疫策略

疫苗的免疫程序包括广义和狭义两种含义：

• 广义上的免疫程序是指需要接种疫苗的种类，以及接种的先后次序和要求；

• 狭义的免疫程序是指某种疫苗的初次免疫月（年）龄、针次间隔和加强免疫的时间等。大多数疫苗的免疫程序包含基础免疫和加强免疫。

基础免疫是指按照免疫程序规定的剂次和间隔等，最初完成对某种疫苗的接种程序。

部分减毒活疫苗免疫效果好，基础免疫只需1剂次接种即可，而通常大部分疫苗的基础免疫则需接种2~3剂次后才能达到满意的免疫效果。即使完成了基础免疫，在经过一段时间后，体内保护性抗体也会逐渐减弱甚至无法检测到。

因此，为使机体持续保持对特定病原体的免疫力，根据疾病防控的需要和不同疫苗免疫特性，需要在规定的时间再次开展疫苗接种，即加强免疫。

基础免疫和加强免疫均属于疫苗常规接种的范畴，是传染病防控工作中最重要的特异性预防免疫策略。除此之外，根据传染病防控目标和应急处置的要求，还需要进一步制定和完善其他相应的免疫策略，最常见的就是应急免疫和补充免疫策略。所谓应急免疫，就是在传染病发生暴发或流行时，为短时间内控制疫情蔓延，对易感染人群快速开展以疫苗接种为主的应急处置措施；为了迅速扑灭疫情，应急免疫要求尽快开展，对于难以区分是否有免疫史或发病史的人来说，有时也给予接种。

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所谓补充免疫，是指根据消除、消灭某种疫苗可预防疾病的需要，除了完成规定的常规免疫接种程序之外，为了在短时间内迅速在目标人群中建立起对特定病原体的特异性“免疫屏障”所采取的大规模接种疫苗活动。 补充免疫的作用就是“补充”，旨在为适龄人群中未接种者提供补种或对已接种者提供再次接种的机会，而不论其既往疫苗接种史如何，因此补充免疫不能取代常规免疫接种。

如前些年我国为了实现消灭脊髓灰质炎和消除麻疹的目标，在常规免疫基础上在全国范围开展的称之为“强化免疫”的疫苗补充免疫活动；在国外开展的“扫荡免疫”，也是为了实现消灭某种传染病，在已知或怀疑病毒仍在传播的特定地区挨门逐户实施“地毯式”接种的补充免疫策略，以在短时间内尽快提高接种率并消除任何“免疫空白”。

因此，在实施应急免疫和补充免疫策略时，对于以前未接种过疫苗的人群来讲，主要是起到基础免疫的作用，以达到补种的效果，而对以前接种过疫苗特别是完成了全程基础免疫的人群来讲，其实就是起到了加强免疫的作用。

疫苗加强免疫的免疫学机制

（一）初次免疫应答的诱发

疫苗接种于机体后，其中的抗原成分吸引并激活体内特异性抗原提呈细胞，这一过程主要由树突状细胞介导。 被激活的树突状细胞向周边相应地引流淋巴结迁移，并在其中促发T细胞和B细胞激活。 蛋白质抗原可激活T细胞，诱导高效B细胞分化通路，抗原特异性B细胞在生发中心这个特殊的结构中增殖并分化为分泌抗体的浆细胞或记忆性B细胞。而多糖抗原不能激活T细胞，无法启动生发中心反应，因此只能诱导短寿命浆细胞产生微弱和短暂的抗体应答，并且不能产生免疫记忆。

1.针对疫苗蛋白质抗原的T细胞依赖性免疫应答：主要分为滤泡外反应和生发中心反应两个过程。

（1）滤泡外反应：初次接触疫苗蛋白抗原时，被激活的树突状细胞活化CD4+T细胞，进一步分化为滤泡辅助型T细胞（Tfh）、Th1、Th2、Th17等不同的亚群细胞。

与此同时，外来抗原被初始B细胞识别并启动B细胞活化过程，驱动抗原特异性B细胞向二级淋巴组织的外层T细胞区迁移。

T细胞辅助B细胞快速分化为浆细胞，数天内产生低亲和力抗体，一般以IgM为主，完成由IgM到IgG、IgA或IgE类别转换的比例较少，相应浆细胞寿命也比较短。

（2）生发中心反应：在接收来自Tfh和滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell，FDC）的辅助后，抗原特异性B细胞在被称作生发中心的特殊结构中增殖，并分化为浆细胞和记忆B细胞。

生发中心反关联着抗体从IgM到IgG、IgA或IgE的类别转换，以及B细胞抗原受体的亲和力成熟，从而产生大量具有高度抗原结合能力的IgG抗体（表1）。

表1 初次免疫反应与二次免疫反应的不同

生发中心反应过程需要数周时间，初次免疫接种一般在后4周左右IgG水平达到峰值，随后快速衰减至基线水平。见表1和图1。

图1 接种疫苗后不同应答期抗体滴度变化的示意图

2. 针对疫苗多糖抗原的T细胞非依赖性免疫应答：细菌（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌等）的多糖抗原接种于机体后到达脾脏和淋巴结的边缘区，与B细胞结合并激活滤泡外的边缘区B细胞。

多糖抗原主要通过滤泡外途径诱导抗体应答，B细胞迅速分化为浆细胞并产生低亲和力抗体，一般以IgM为主。因此，对多糖的免疫应答一般不产生高亲和力的抗体，抗体应答强度较小，并且缺乏免疫记忆。

对于2岁以下婴幼儿，由于脾脏边缘区发育不完善，导致基于多糖的疫苗在2岁以下婴幼儿中无法产生有效的免疫应答。只有当多糖结合到载体蛋白上，才能获得携带载体蛋白的特异性Tfh细胞的辅助，进而诱导产生高亲和力抗体、长寿浆细胞和记忆B细胞。因此，多糖结合疫苗例如肺炎球菌多糖结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV）已研发成功，并广泛应用于2岁以下婴幼儿中。

（二）二次免疫应答的诱发

当机体再次暴露于抗原时，预存的记忆B细胞迅速活化增殖分化成浆细胞并分泌高亲和力抗体，在短时间内（<7 d）显著提高外周血中特异性IgG水平（见图1）。

初次免疫形成的B细胞亲和力有限，但在此期间形成的记忆B细胞会使二次免疫应答进一步增强从而产生更高亲和力的作用，这是体细胞高突变和选择的结果，进而诱导产生长寿浆细胞。亲和力成熟过程持续数月，只有初次免疫后足够长时间才能诱导比本底亲和力更高的抗体，因此经典的初次免疫到加强免疫程序的时间间隔需要4~6个月（图2）。

长寿浆细胞可迁居于骨髓、持续分泌特异性抗体。使外周血中特异性抗体水平在较长时间内维持相对稳定，为机体提供长期免疫保护。因此，通常我们所说的疫苗加强免疫就是上述抗原再次刺激之后产生的高应答免疫回忆反应，且至少要间隔4~6个月。对于多数灭活或蛋白疫苗的基础免疫程序中需接种的第2~3剂次（间隔1~2个月），其实不属于加强免疫，其目的主要是提高基础免疫应答的本底水平，以便于后续加强免疫程序的再次抗原刺激产生更高的免疫应答回忆反应。

图2 B细胞记忆应答的产生

由于多糖疫苗未诱导产生记忆B细胞，故再次暴露于同样的多糖抗原时，将产生与初次免疫反应同样的抗体水平。因此，多糖疫苗一般不提倡加强免疫，即便间隔较长时间再次接种（如23价PCV至少间隔5年再接种），其抗体应答与初次免疫基本是一样的。但是，A群流脑多糖疫苗初次接种后，抗体水平会随着时间出现衰减，因此其接种程序上仍然需要进行多个剂次接种，以维持其免疫后的抗体保护水平。

另外，用某些细菌多糖重复免疫甚至会诱导比初次免疫更低的抗体应答，这种现象成为免疫低应答，原因可能是大剂量多糖接种后反应B细胞池减少，导致后续接种可用的反应B细胞较少。

疫苗加强免疫的价值

接种疫苗是预防、控制、消除乃至消灭传染病的有效手段。提高并保持特定人群的高水平疫苗接种率一直是WHO及其各成员国疫苗免疫策略的工作目标，也是达到为个体和人群提供特异性免疫保护、有效阻断病原人际传播，最大程度地降低人群的疾病负担和医疗负担，发挥疫苗的公共卫生价值的最终目的。因此，从公共卫生角度来看，做好疫苗基础免疫是根本，加强免疫是保障。

疫苗的加强免疫不仅为受种者个体提供长期的有力的保护，更重要的是筑牢了普通人群（一般健康人群以及特殊健康人群）的免疫屏障，从而产生群体免疫的保护效果。在人类与传染病斗争的历史长河中，免疫预防写下了一篇篇光辉的诗篇。笔者将结合常见疫苗加强免疫的研究案例，从疫苗加强免疫对个体/群体的价值和卫生经济学价值两个方面予以简述。

（一）b型流感嗜血杆菌（haemophilus influenzae type B，Hib）结合疫苗

Hib结合疫苗加强免疫可大幅降低Hib疾病发病率。英国最早采用3剂次基础免疫（“3+0”）的程序实施接种，并很快使英国Hib疾病的年发病率下降了90%。然而，“3+0”程序实施几年后，Hib脑膜炎发病率在年龄较大的儿童和成人中有所上升，研究发现可能是由于无细胞百白破联合疫苗（Diphtheria，Tetanus and Acellular Pertussis Combined Vaccine Adsorbed，DTaP）与Hib联合疫苗应用导致受种者体内Hib的免疫原性降低。

随后，英国在Hib结合疫苗免疫规划中引入1剂次加强接种，3剂基础免疫与1剂次加强接种（“3+1”）的新程序实施后发病率又随之下降。因此，Hib结合疫苗基础免疫的免疫记忆无法为个体提供有力保护，而加强免疫后血清抗体持久性对维持疫苗对个体的长期保护更加重要。

Hib结合疫苗加强免疫在降低Hib疾病发病率的同时，还可以减少人群Hib细菌的携带，为人群提供免疫屏障。研究表明，Hib疫苗基础免疫与加强免疫均可降低Hib携带，但是完成加强免疫与未完成加强免疫的儿童相比，Hib携带的风险降低了4倍。 儿童Hib携带率降低可大幅降低儿童Hib疾病发病率，并且还可降低成人Hib疾病的发病风险。

1990—1995年英国5个地区的成人Hib疾病病例数因为儿童Hib疫苗的应用减少了50%［21, 22］。模型预测结果表明，Hib疫苗引入30年后，仅实施基础免疫可将Hib携带率控制在低于自然感染的状态，但无法消除Hib携带和及其相关疾病；而实施加强免疫5年内，Hib携带率下降幅度大于基础免疫的下降幅度，且在某些条件下可以达到消除Hib携带及其相关疾病疾病所需要的抗体水平。

研究发现，保护鼻咽部Hib定植的血清抗体浓度大约为5 μg/ml ，而预防Hib侵袭性疾病所需要的血清抗体浓度约为0.15~1.00 μg/ml。因此， Hib疫苗的加强免疫可以诱导更高水平的抗体，从而预防Hib携带，产生群体免疫的保护效果。

Hib结合疫苗的加强免疫还可以为特殊风险人群提供有力的保护 。来自南非的证据表明，感染HIV的儿童不论完成几剂次基础免疫，都可以从1剂次加强接种中获益。

（二）脑膜炎球菌多糖结合疫苗（meningococcal conjugate vaccine，MCV）

MCV加强免疫可以有效减少脑膜炎球菌性疾病突破病例的发生。 美国4价脑膜炎球菌多糖结合疫苗（MCV4）在2005年被纳入11~12岁青少年免疫规划，早期接种1剂。在此期间，在青少年中发现了突破病例。研究发现，在MCV4接种5年后，血清杀菌试验（serum bactericidal assay，SBA）抗体滴度下降到接近基线水平，只有50%的接种者抗体滴度高于保护性抗体阈值。 由于突破病例的发生，美国在2010年建议所有16岁的青少年开展1剂次加强接种。因此，与免疫记忆反应相比，血清抗体持久性与MCV疫苗对个体的长期保护更加相关。

C群脑膜炎球菌（MCC）结合疫苗的加强免疫可以进一步加强高危人群的免疫屏障。 MCC结合疫苗在英国被纳入婴幼儿免疫规划，早期采取“3+0”免疫程序接种。在“3+0”免疫程序实施期间，在成人中发现了突破病例，其中2/3的病例存在补体缺陷和免疫球蛋白类型不完整等潜在疾病情况。研究发现，加强免疫可帮助这部分人群获得更多的血清抗体用于激活非补体介导的杀菌功能，从而为人群提供免疫屏障。

（三）肺炎球菌多糖结合疫苗

PCV不同免疫程序的病例对照研究表明，“3+0”“3+1”和2剂基础免疫与1剂次加强接种（“2+1”）的免疫程序，均可减少接种者和未接种者疫苗血清型侵袭性肺炎球菌性疾病（VT-IPD）的疾病负担。

美国开展的一项大型病例对照研究直接比较了7价PCV（PCV7）采取“3+0”和“3+1”免疫程序对于预防VT-IPD的效果，结果表明“3+1”程序对VT-IPD的保护效果显著好于“3+0”免疫程序（率比为0，95%CI：0~0.87）。

此外，对“2+1”和“3+0”免疫程序的研究发现，“2+1”程序对IPD发病率影响的数据主要来自高收入国家，这些国家在使用13价PCV（PCV13）以前使用PCV7，并且IPD的基线发病率较低，而“3+0”程序对IPD发病率影响的数据主要来自中低收入国家，这些国家使用10价PCV（PCV10），以前没有使用PCV7，并且IPD的基线发病率较高。结果表明，对于中低收入国家，PCV免疫计划中的加强免疫可以为个体提供更长期的保护，并且与没有加强免疫的程序相比可以产生更大的群体免疫保护效果。因此， PCV的加强免疫可以显著降低儿童IPD的发病率，特别是对于中低收入国家的儿童。

PCV加强免疫也可以有效减少PCV疫苗血清型的携带。 以色列的一项研究中，“2+0”组和“3+0”组儿童的疫苗血清型定植存在差异，但在全部开展1剂次加强接种后，两组儿童的疫苗血清型组间定植的差异无统计学意义。荷兰开展的一项临床试验表明，完成“2+1”免疫程序的儿童，在18月龄时的疫苗血清型携带率（16%）显著低于完成“2+0”程序的儿童（24%）（P=0.01）。总体来说，对于采取2剂次基础免疫的儿童，加强免疫对降低肺炎球菌携带的作用尤为明显，可以产生群体免疫保护效果。

PCV加强免疫也可以为高危人群提供有力保护。 WHO的PCV立场文件中指出，在12月龄前接种3剂基础免疫的HIV阳性的婴儿和早产新生儿可以从出生后第二年接种加强免疫中获益。

（四）脊髓灰质炎疫苗

脊髓灰质炎灭活疫苗（inactivated polio vaccine，IPV）的血清抗体水平及其抗体持久性对于个体预防感染更加重要。高收入国家的研究表明，IPV诱导的血清抗体可持续几十年，甚至可能持续一生。然而，一部分人抗体水平随时间的推移而下降，仅完成基础免疫的人群在5年后未能检测到中和抗体，而在6岁和10岁完成1剂次加强接种的人群在18岁时候仍可检测到中和抗体。而对于脊髓灰质炎减毒活疫苗（oral polio vaccine，OPV），一些发展中国家由于卫生设施不足，肠道病毒更易通过粪-口传播，OPV与IPV相比能诱发更强的肠道黏膜免疫。因此，OPV在减少病毒循环方面有很大优势。

在全球消灭脊髓灰质炎的进程中，选择什么疫苗和免疫程序，不同国家有着不同的经历。例如美国在20世纪90年代初实施所谓的IPV+OPV序贯免疫程序，早期是为了实现全球消灭脊髓灰质炎的目标并减少OPV疫苗株相关病例或事件的发生，并于2000年最终全部改为包括1剂次IPV加强免疫在内的4剂次免疫程序。从目前情况与WHO立场文件来看， IPV替代OPV是一种必然的趋势， 因此有些国家就会面临着基础免疫和加强免疫程序的调整。

对群体而言，在疫苗接种覆盖率高（如90%~95%）和输入风险低的国家，使用IPV基础免疫加OPV加强免疫的免疫程序有助于逐步消灭疫苗相关的麻痹性脊髓灰质炎，达到消灭脊髓灰质炎的目标。

（五）百白破疫苗（diphtheria-tetanus-pertussis，DTP）

既往研究发现，在婴儿时期接种3剂DTP疫苗基础免疫后抗体水平下降相对较快，但在这些儿童中，在基础免疫1年后进行1剂次加强接种，可以诱导高水平的抗毒素和长期免疫保护，一般会持续10年以上。

对于破伤风类毒素加强免疫，主要是为了使个体接种者血清抗毒素远高于保护水平，因为仅接种破伤风类毒素基础免疫可减轻疾病严重程度，但是在受种者中仍然有严重病例和死亡病例出现。因此，为了更好的发挥DTP疫苗对个体的保护效果，WHO推荐理想的DTP疫苗的免疫程序应包含至少1剂次加强接种。

（六）流行性乙型脑炎灭活疫苗

欧洲的一项研究表明，流行性乙型脑炎灭活疫苗在完成2剂基础免疫15个月后，血清保护率为69%，完成加强免疫后1个月的血清保护率为100%，完成加强免疫后12个月的血清保护率为98.5%。在另一个小型研究中，在基础免疫后没有发生血清保护的成人受种者在1剂次加强接种后的血清保护率为100%。因此， 流行乙型脑炎灭活疫苗加强免疫可以诱导个体产生很好的免疫效果。

此外，从疫苗卫生经济学价值的角度来看，疫苗接种是最具有成本效益的卫生干预措施，应成为各国政府投资的首要的公共卫生项目。疫苗的成本-效益取决于很多因素，包括疾病发病率、疫苗有效性、群体免疫作用、疫苗接种覆盖率、疾病后遗症、每剂疫苗成本等；当然，也与研究的方法以及使用的指标等相关。目前有关疫苗卫生经济学的研究越来越多，已成为疫苗循证决策的重要依据。但是，单独研究疫苗加强免疫的卫生经济学价值的文章并不多见。以MCV疫苗为例，加强免疫程序的建立也将英国青少年接种MCV4的1剂次加强接种的成本考虑在内。

研究表明，采用 质量调整生命年 （quality-adjusted life years，QALYs）作为成本效益的衡量指标，2剂接种程序与单剂接种程序相比单位QALY成本更低，因为2剂接种程序可以更大程度的减少侵袭性脑膜炎球菌疾病病例、发病率和死亡率；且在3个方案（11~12岁单剂；15岁单剂；2剂：11~12岁1剂基础免疫和16岁1剂次加强接种）中，加强免疫程序的单位QALY成本最低。15岁单剂和加强免疫程序二者的单位QALY成本差异虽然没有统计学意义，但是加强免疫程序能更多的减少IPD病例和死亡。

另外一个案例是百日咳疫苗，根据一项美国的研究估计，青少年通过加强免疫每获得一个生命年的成本为6 253美元，而如果从社会角度来衡量，每获得一个QALY的成本为20 000美元。上述两个案例均显示，青少年MCV疫苗和青少年百日咳疫苗的加强免疫策略符合成本效果。

有关疫苗加强免疫应用问题的探讨

（一）为什么开展异源（序贯）疫苗加强免疫？

所谓的序贯接种，是指采用不同技术路线的疫苗，并按照既有免疫程序（包括基础免疫和加强免疫）规定的时间间隔依次进行接种，从而达到单一品种疫苗不能成功实现的高保护力或持久的免疫力。目前，全球正在开展新型冠状病毒疫苗的加强免疫接种，特别是推荐的 异源（序贯）加强免疫 引起各方的关注。

实际上常见的加强免疫指的是 同源疫苗加强免疫 ，即采用与基础免疫同一技术路线的疫苗进行加强免疫接种。而 异源（序贯）加强免疫 则是采用与基础免疫不同技术路线的疫苗进行加强免疫接种，如目前新型冠状病毒疫苗异源加强免疫一般是采用序贯加强接种的免疫程序来进行的。

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所谓的 序贯接种 ，早期是为了实现全球消灭脊髓灰质炎的目标，以美国为代表的最先开始推荐IPV+OPV序贯免疫程序。序贯接种可按照免疫程序接种的时间安排，分为基础免疫序贯接种和加强免疫序贯接种。

相关研究发现，序贯接种有利于抗原的呈递，增强特异性T淋巴细胞免疫反应，同时增强初始免疫应答产生的免疫记忆反应。序贯免疫可以提高体液免疫应答水平，尤其是提高细胞免疫应答水平，与单一技术路线疫苗的加强免疫相比， 序贯免疫可能诱导全面的保护性免疫， 从而获得理想的“1+1>2”的免疫效果。

现有不同技术路线的新型冠状病毒疫苗免疫效果的研究表明，灭活疫苗、腺病毒载体疫苗和mRNA疫苗均需进行加强免疫。我国现阶段可实施灭活和腺病毒载体疫苗同源加强免疫接种，以及灭活-重组蛋白疫苗和灭活-腺病毒载体疫苗序贯加强免疫接种。此外，国际上也在实施mRNA疫苗同源加强和腺病毒载体-mRNA疫苗序贯加强免疫接种。

同源加强研究显示，灭活疫苗加强免疫可以提高18~59岁人群抗体的几何平均滴度（geometric mean titer，GMT）至3~5倍，在60岁以上人群中GMT水平提高至7倍。腺病毒载体疫苗同源加强可诱导更高水平的中和抗体。

序贯加强研究表明：

• 腺病毒载体疫苗序贯加强的中和抗体水平是灭活疫苗同源加强的5倍，针对奥密克戎变异株的中和抗体水平为重组蛋白疫苗序贯加强的3倍和灭活疫苗同源加强的6倍，同时具有良好的安全性。

• 重组蛋白疫苗异源加强激发的体液免疫效果优于同源加强。

• mRNA疫苗序贯加强与腺病毒同源加强相比，可以诱导更强的体液免疫和细胞免疫。

（二）是否所有疫苗均需要加强免疫？

如前在疫苗加强免疫的免疫学机制部分所述，有些疫苗在免疫接种中是不需要或者暂不推荐采取加强免疫的。减毒活疫苗可以诱导强烈的免疫应答，一般不需要采取加强免疫。例如，麻疹疫苗基础免疫诱导的体液免疫和细胞免疫反应与麻疹病毒自然感染过程相似；即使多国在免疫程序中实施麻疹疫苗2剂次免疫程序，其实后续1剂次也不称之为“加强免疫”，而是属于带有补种性质的“复种”免疫程序。

轮状病毒减毒活疫苗3剂次基础免疫的保护效果至少可以持续3年，可以帮助婴幼儿度过疾病发生最危险的时期。水痘和麻腮风减毒活疫苗在2剂基础免疫后均可以对相应疾病产生很好的保护作用。

在重组蛋白疫苗中，二价人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗的基础免疫对两种病毒血清型的免疫原性分别可以维持8.4年和9.4年，因此对于是否需要加强免疫尚未确定。

乙型肝炎（hepatitis B virus，HBV）疫苗预防HBV感染取决于免疫记忆。婴儿完成HBV疫苗基础免疫后有效性可达22年，并且疫苗对HBV感染保护的持续时间已经超过了疫苗诱导保护性抗体的存在时间。基于目前的研究证据，WHO不建议在免疫功能正常的个体中引入1剂次加强接种。

（三）如何检测疫苗加强免疫的免疫应答反应？

机体在接种1剂次加强接种后是否产生了加强免疫反应，可以通过体内的血清功能性抗体水平和诱导免疫记忆的情况进行评价。例如，PCV疫苗对肺炎球菌感染的保护是通过血清抗体和补体成分的协同发挥作用。因此，可以采用血清学方法检测抗体的数量和功能性抗体水平以评估肺炎球菌的加强免疫反应。

目前，WHO推荐使用酶免疫测定法定量测定抗肺炎球菌荚膜多糖抗体的主要方法。功能性抗体检测方法采用调理吞噬试验。

免疫记忆的水平可以通过血清抗体亲和力的成熟程度来反映。抗体亲和力代表抗体与抗原之间相互作用的强度，抗体亲和力增加与B细胞免疫记忆的建立有关。因此，亲和力的检测对评估免疫记忆的发展有所帮助，目前已有基于酶免疫测定法和放射免疫分析的方法来确定肺炎球菌荚膜抗体的亲和力。

PCV13在中国开展的3期临床试验表明，加强免疫与基础免疫1个月后相比，诱导产生的抗体浓度和功能性抗体水平均明显升高。

关于PCV疫苗诱导抗体亲和力的研究发现，几种不同的PCV结合疫苗在加强免疫后，4个血清型抗体亲和力都有明显增加。此外，对Hib疫苗的研究发现，加强免疫后1个月的磷酸聚核糖（polyribosylribitol phosphate，PRP）IgG亲和力明显高于基础免疫后1个月的PRP IgG亲和力（增加倍数为1.55，95%CI 1.27~1.88）。

此外，细胞免疫水平也可以通过一定的方法进行检测。对于水痘（varicella zoster virus，VZV）疫苗，在第2剂免疫接种后细胞免疫水平会增强。研究发现，儿童接种第1剂后1年的平均VZV SI（国际单位制）为9.3（+1.3），两剂后为22.2（+6.42）。

对于细胞免疫的加强免疫反应来说，由于这些检测方法在预测疫苗加强免疫的保护效果中并不具有直接的参考价值，因此需要通过直接开展加强免疫保护效果的现场研究特别是真实世界研究获得相关数据。

结语与展望

正在经历的百年未遇的新型冠状病毒肺炎疫情，给世界各国的传染病防控敲响了警钟。与此同时，社会各界前所未有地关注和重视疫苗的预防接种工作。现代生物科学技术的发展为疫苗研发及其免疫实施带来了更为广阔的前景，但从疫苗的发展进程和实施效果来看，仍未跳出免疫学的基本原理。

本文从公共卫生的角度，提出了“做好疫苗基础免疫是根本，加强免疫是保障”的观点，阐述了疫苗加强免疫的一些基础理论和常见疫苗加强免疫的作用与效果，并对加强免疫的意义及其重要性进行案例分析与讨论。当然，疫苗免疫特别是加强免疫仍有很多需要进一步研究的领域，包括根据人群易感性和传染病流行的变迁，科学合理地制订疫苗免疫程序特别是加强免疫程序，为人群提供全生命周期的特异性免疫保护；增强疫苗免疫原性和免疫持久性，以提高基础免疫和加强免疫的免疫效果；开展不同技术路线疫苗异源加强免疫效果的观察，以增加可用于加强免疫的疫苗种类，等等。

建议在今后的免疫实践工作中，对加强免疫的认识主要把握以下要点：

（1）疫苗加强免疫旨在通过保护受种者个体，有效阻断疾病传播，建立人群的免疫屏障，从而达到群体免疫的保护效果；

（2）加强免疫的应用既要考虑疫苗诱导机体产生免疫应答的机制，包括免疫记忆的特点、抗体持久性和免疫记忆对抵抗特定疾病的相对贡献，同时也要考虑疫苗对个体/群体的实际保护效果；

（3）加强免疫既可以采取同源加强也可以采取序贯加强的方式，一些疫苗的序贯加强往往可以诱导更强的体液免疫和细胞免疫应答；

（4）加强免疫的科学性和有效性已被实践充分证实，建议对于免疫程序中包括加强免疫的疫苗，应强化1剂次加强接种服务管理，确保按时完整接种加强针。

另外，也应根据疾病的防控目标、疾病负担和流行病学特征，以及疫苗的效果和安全性研究等证据，及时调整和完善加强免疫策略，保障和提升人群健康。

参考文献：DOI: 10.3760/cma.j.cn112150-20220

来源：中华预防医学杂志

编辑：Jo