PCSK9i时代的调脂靶标：临床研究与指南共识的差距 | CMIT 2023

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）是一种参与调节肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR）生命周期的分泌性蛋白。PCSK9可与重组人低密度脂蛋白受体（LDLR）的胞外结构域结合，增强LDLR在溶酶体中的降解，从而引起循环低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平增高。新型降脂药物PCSK9抑制剂（PCSK9i）能干扰PCSK9与LDLR的结合，减少LDLR降解，从而降低血浆LDL-C水平，开启了降脂治疗新篇章。

在第九届冠心病学科交叉暨介入治疗大会（CMIT）暨冠心病影像与功能学大会（CIFC）上，来自北京大学第一医院的李建平教授进行了题为“PCSK9i时代的调脂靶标：临床研究与指南共识的差距”的讲座，对PCSK9i相关循证证据及指南差距进行了汇总。

降脂治疗的循证历程及治疗理念变迁

1904年，首次提出“动脉粥样硬化”概念。1913年，提出胆固醇可独立导致动脉粥样硬化，即“胆固醇假说/理论”的雏形。1977年，研究提出冠心病发生率随胆固醇水平降低而降低，这也是“胆固醇理论”的起点；随后在1994年，4S研究证实降低胆固醇（尤其是LDL-C）可显著降低心血管事件风险。

图1 胆固醇百年故事

90年代的一系列大规模临床试验奠定了他汀在冠心病一、二级预防中的地位，掀起了他汀研究第一次浪潮。

图2 90年代的一系列大规模临床试验

进入21世纪后，一系列针对特定高危人群的临床试验先后启动，掀起了他汀研究的第二次浪潮。相关研究也囊括了一些特定的高危人群，如急性冠脉综合征（ACS）、老年人、高血压、2型糖尿病患者等，为其提供了心脑血管疾病预防的循证医学证据。

图3 21世纪进行的针对特定人群的临床试验

之后，随着他汀在冠心病降胆固醇领域得到广泛应用，研究者也开始对大剂量他汀应用进一步降低LDL-C的临床获益进行了探索。A to Z、TNT、PROVE IT、IDEAL等研究得出了一致结论，应用高剂量他汀进一步降低LDL-C水平或可使患者获益更多。

此后，研究者发现除降低胆固醇外，他汀还具有卒中预防、逆转斑块等作用。

图4 多项研究证实他汀可预防卒中、逆转斑块

除此之外，众多他汀研究证实了更低的LDL-C目标值与更低的心血管风险相关。为此，部分研究者开始探索其他药物能否在他汀药物治疗基础上进一步降低LDL-C水平。非他汀类药物依折麦布的出现，使LDL-C的进一步降低成为可能。IMPROVE-IT、VYCTOR等研究证实，依折麦布联合高剂量他汀，可额外降低LDL-C水平16%-24%。在过去十年中，依折麦布已成为他汀降低LDL-C和心血管事件风险的强大辅助药物。

基于IMPROVE-IT研究结果等，NEJM发表述评，无论降脂药物的类型、剂量、是否复方联用，降低LDL-C水平才是关键，奠定了强化降低LDL-C策略预防冠心病的主导地位，即“胆固醇理论”升华为“胆固醇原则”。

PCSK9i开启了调脂靶标新时代

新型降脂药物PCSK9i的出现或有助于进一步降低LDL-C水平，开启了调脂靶标新时代。

PCSK9i以PCSK9单克隆抗体发展最为迅速，其中阿利西尤单抗、依洛尤单抗已在全球范围内获批上市。FOURIER研究及ODYSSEY OUTCOMES研究均证实PCSK9i不仅具有强大的降脂作用，而且还可以降低心血管事件风险。ODYSSEY OUTCOMES研究显示，进行阿利西尤单抗治疗4个月，可使LDL-C水平进一步降低62.7%。FOURIER研究显示，在优化他汀治疗基础上，依洛尤单抗可使LDL-C降低59%，使LDL-C水平降至30mg/dl。

2023 ACC年会发布的ODYSSEY OUTCOMES事后分析，将进行6个月短期、高强度他汀联合阿利西尤单抗治疗时，连续两次测量LDL-C＜15mg/dl患者的阿利西尤单抗改为安慰剂治疗，之后患者的MACE风险仍持续降低数年。分析结果提示，①早期高强度降脂，停药后依旧可带来持续获益，②研究中设立的LDL-C安全临界值（15mg/dL）不增加安全性问题。未来仍需进行大规模前瞻性研究，以进一步验证该分析结果。

临床研究与指南共识的差距

随着临床证据的更新，LDL-C目标值不断降低。越来越低目标值探索，也促使指南推荐的LDL-C靶目标趋于更低。《2019 ESC血脂指南》指出，①对于极高危患者的二级预防，推荐LDL-C水平较基线降低≥50%，且LDL-C水平<1.4 mmol/L（Ⅰ，A）；②对于接受最大耐受剂量他汀治疗的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，若2年内再次发生心血管事件（可与第一次事件不同），应考虑将LDL-C水平降至＜1.0 mmol/L（Ⅱb，B）。

图5 研究中的LDL-C目标值不断降低

图6 指南中推荐的LDL-C目标值

基于既往循证证据及临床实践，血脂指南/专家建议对降脂策略也进行了调整及更新，并建议部分患者早期联合降脂治疗。

图7 指南推荐的降脂策略

在用药方面，欧美等指南多强调“一、二、三步走”策略，即先进行他汀治疗，如果最大剂量的他汀治疗不能使患者的LDL-C达标，则应考虑联合使用依折麦布；如果仍不能达标，则应加用PCSK9i。《中国血脂管理指南（2023年）》建议，对于基线LDL-C水平较高，且预计他汀类药物联合依折麦布难以达标的超高危患者可直接启动他汀类药物联合PCSK9i治疗。

图8 2019 ESC指南推荐的LDL-C治疗流程

图9 中国血脂指南推荐的降脂治疗流程

1.LDL-C水平应降低至多少？

新生儿的LDL-C水平30mg/dl，部分专家建议可将LDL-C降至新生儿水平。

近年来，研究中应用的LDL-C目标值不断降低。在他汀相关研究中，2011年发表的JUPITER研究的LDL-C目标值为＜50 mg/dL，PROVE-IT TIMI 22研究的LDL-C目标值为40 mg/dl，IMPROVE-IT研究为＜30 mg/dL。在PCSK9i相关研究中，FOURIER研究的LDL-C目标值为＜40mg/L，ODYSSEY OUTCOMES研究为25-50mg/dl。且上述研究中降脂药物相关的肌肉不良反应或肝脏不良反应发生风险未显著增加，提示将LDL-C降至上述研究所设定的目标值的安全性良好。

心脏病学教父Eugene Braunwald教授曾表示，其不认为ESC推荐的LDL-C目标值足够低，且任何患者的LDL-C＞50 mg/dl都是不利的。

2.启用PCSK9i必须在依折麦布之后吗？

在ODYSSEY OUTCOMES和FOURIER试验中，依折麦布的联用比例均较低，提示PCSK9i的治疗获益不需要联用依折麦布。基于经济因素等，欧美指南推荐启动PCSK9i治疗需要联用依折麦布；我国指南则推荐进行联合降脂治疗时可以直接联用他汀和PCSK9i。因此，启用PCSK9i不一定在依折麦布之后。

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