案例：氢化反应在连续流动化学中的应用

催化氢化是还原碳-碳或碳杂多键的常用方法，在传统的间歇式反应中，常使用一些非均相贵金属如兰尼镍、铂、钯和铑等作为催化剂。鉴于该类型反应的适用性，许多研究小组开发了使用非均相催化剂的连续流动型加氢方法。使用装有催化剂的填充床反应器或蜂窝反应器在流动条件下进行氢化反应，当流动相和氢气通过催化剂床时，催化剂可以与它们很好地混合，表现出高扩散效率和高反应活性。

金属纳米粒子（NP）催化剂

在大多数非均相过渡金属催化剂中，当金属物质以纳米颗粒形式存在时可以增加其表面积，进一步增强其催化能力。为提高金属纳米颗粒的活性和耐久性，通常将其固定在有机或无机载体上，比如，在气液非均相反应中聚合物型载体可增强有机物质的吸附和渗透性；聚苯乙烯等聚合物中的芳香族基团可通过电子相互作用在金属纳米粒子催化剂的固定中发挥重要作用。开发新型载体材料以增强金属催化剂在加氢反应中的活性已成为近年来研究的热点。

Hidekazu[1]等开发了聚硅烷[聚（甲基苯基）硅烷，PMPSi；聚（二甲基）硅烷，DMPSi]负载的钯催化剂，该催化剂在连续流体系中具有高反应活性和高耐久性。该课题组报道了对烯烃、炔烃、腈类化合物、芳香硝基化合物和脂肪硝基化合物的还原氢化，如图1所示。

图 1　连续流动系统中钯聚合物催化氢化反应

Gericke[2]等报道了使用负载在超支化聚苯乙烯上的Ru（NP）催化剂，实现了在连续流动条件下由D-葡萄糖制备山梨醇的反应。超支化聚苯乙烯（HPS）为通过在聚苯乙烯中引入甲氧基甲基氯作为苯基单元的连接剂而形成高孔结构。该催化剂在连续流条件下对高浓葡萄糖溶液的催化氢化活性与工业用雷尼镍催化剂相当，转化率达到了99%，反应路线如图2所示。

图2　连续流动系统中Ru/HPS催化葡萄糖氢化反应

Goszewska[3]等也报道了将Pd、Ni和Cu2ONPs负载在一些可商业化得到的Tentagel®-s聚合物上，并用该催化剂分别对烯烃、α，β-不饱和醛和对硝基苯酚等化合物进行流动加氢，得到了较高的产率。

因为典型的氢化催化剂与酸相容，Furuta等将负载在二氧化硅上的羟基取代的磺酸催化剂（HOSAS）和Pd/C在同一塔中混合，同时进行脱水和氢化反应，将萜烯衍生的醇以高选择性和高产率转化为姥鲛烷，如图3所示。

图3　连续流动系统中催化剂与酸结合同时催化脱水与加氢反应

固定化分子催化剂

将高活性分子催化剂固定在固体载体上是连续流动条件下非均相催化的另一种重要方法。Amara[4-5]等提出了采用“负载型离子液相（SILP）”作为固定相的概念，将催化剂负载在这种固定相上便可以将分批加氢反应转化为连续流加氢工艺。该课题组通过一种简单有效的方法——Agustin方法将磷钨酸分散到金属催化剂表面，使其作为阳离子有机金属配合物铑-（S，S）-乙基双硫磷的锚，通过带电金属中心与磷钨酸的氧原子之间的强相互作用使其结合牢固，而磷钨酸本身通过与载体氧化铝形成氢键作用而与其结合，如图4所示。在流动条件下对烯胺进行不对称还原可得到活性药物成分的关键手性中间体，连续反应18h可得到1kg产品，其转化率为97.6%，对映体过量百分率（ee）值为98.8%，铑浸出小于10ppm。

图4　通过杂多酸将分子催化剂锚定在固体载体上

Brenna等[6]报道了一种新型咪唑烷酮基吡啶酰胺类催化剂的固定方法，并将其应用到在连续流动条件下使用三氯硅烷合成手性胺。该课题组以L-酪氨酸为基础构建手性支架，并利用酚羟基作为结合位点将催化剂固定在固体载体（二氧化硅或聚苯乙烯）上，装入填充床反应器中，在流动条件下得到具有高转化率和选择性的产物，ee值＞97%，且催化剂用量可降低至0.01当量，并成功应用到卡巴拉汀和丙烯酰胺（S）-A等药物前体的对映选择性合成。

金属/有机氢化物还原

尽管氢气是用于还原反应中最具原子效率和成本效益的试剂，但对这种气体分子的应用存在一些缺陷，因为其在常用实验室溶剂中的溶解度很低，总会导致两相甚至三相体系中反应物不能完全接触，降低反应速率。因此使用一些盐类或液体供氢材料来替代氢气。中等反应活性的Si-H化合物通常用作稳定且易于处理的氢化物源，并且其还原后的副产物可溶于大部分有机溶剂，所以其适用于流动反应。

Asadi[7]等报道了在多步连续流动条件下对酰氯进行硫酯化反应并随后用Pd/XAD-4为催化剂，三乙基硅烷为氢源将其还原成醛的反应，即福山还原反应。在他们优化的系统中，首先将酰氯、十二烷硫醇和三乙基硅烷的混合物通过AmberlystA21柱以形成相应的硫酯中间体，然后流过负载异氰酸酯的反应器以除去过量的硫醇，残余物硫酯和三乙基硅烷流过装有Pd/XAD-4催化剂的反应柱以进行选择性还原，使用QuadrapureIDA树脂柱除去痕量金属，最后在伯胺树脂上进行在线“捕获和释放”纯化后，以高产率获得芳香或脂肪醛。在60℃下，该流动系统可以洗掉所有不需要的产物，仅捕获所需的醛（亚胺形式），并可通过注入甲酸、甲醇和水的混合液来释放捕获的亚胺，得到目标产物，见图5。

图5　连续流动系统中进行福山还原反应

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应用领域

参考文献

赵启莽等，微反应技术在氢化反应中的应用进展 化肥设计［J］.2022 - 02

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参考文献

[1] Hidekazu O，Takeshi N，Kobayashi S. Continuous flow hydrogenation using polysilane-supported palladium/alu mina hybrid catalysts [J]. Beilstein J Org Chem，2011，7 （1）：735-739.

[2] Gericke D，Ott D，Matveeva V，et al. Green catalysis by nanoparticulate catalysts developed for flow processing? Case study of glucose hydrogenation [J]. Rsc Advances， 2015，5（21）：15898-15908.

[3] Goszewska I，Giziński D，Zienkiewicz-Machnik M，et al. A novel nano-palladium catalyst for continuous-flow chemoselective hydrogenation reactions [J]. Catalysis Com munications，2017，94：65-68.

[4] Amara Z，Poliakoff M，Duque R，et al. Enabling the scale-up of a key asymmetric hydrogenation step in the syn thesis of an API using continuous flow solid-supported catal ysis [J]. Org Process Res Dev，2016，20（7）：1321-1327.

[5] Lisa OM，Alexis B，Gilles M，et al. Bimetallic nanoparti cles in supported ionic liquid phases as multifunctional catalysts for the selective hydrodeoxygenation of aromatic substrates [J]. Angew Chem Int Edit，2018，130（39）：12903-12908.

[6] Brenna D，Benaglia M，Porta R，et al. Stereoselective met al-free reduction of chiral imines in batch and flow mode：A convenient strategy for the synthesis of chiral active pharmaceu tical ingredients [J]. Eur J Org Chem，2017，2017（1）：39-44.

[7] Asadi M，Bonke S，Polyzos A，et al. Fukuyama reduc tion and integrated thioesterification/fukuyama reduction of thioesters and acyl chlorides using continuous flow [J]. Acs Catalysis，2014，4（6）：2070-2074.

[8]吴梦同，刘家族等，非均相催化剂在连续流动化学中的应用.中南药学2019年8月第17卷第8期