中南大学阳华/陈凯课题组Org. Lett.：可见光诱导下•P(OH)R3自由基的选择性α-裂解

导语

光诱导产生的磷酰自由基提供了一种通用的策略来获取各种有合成价值的自由基。尽管磷酰自由基的β-裂解模式已被广泛研究，但实现磷酰基α-裂解途径的调控仍是一个长期存在的挑战。近日，中南大学阳华/陈凯课题组揭示了一种光催化条件下PR3-OH自由基选择性α-裂解P-C的策略。其中，关键的P(OH)R3自由基中间体可以由三价膦和水产生。DFT计算表明，关键的磷酰自由基(•P(OH)R3)中P-C和O-H键的键强度差异可能主导了其β-裂解与α-裂解两种裂解模式之间的竞争，使得反应可以通过改变R取代基来抑制热力学上有利的β-裂解过程，而通过动力学上受控的α-裂解方式进行。通过α-裂解P(OH)R3自由基，这种高效的P-C键裂解可以成功地应用于烯烃的烷基化/氟烷基化。相关研究成果发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c03632）上。

前沿科研成果

可见光诱导下•P(OH)R3自由基的选择性α-裂解

磷酰自由基作为一种重要的、有价值的可调中间体，具有可观的寿命，可以获得新的自由基生成途径，为合成化学提供新的合成机会和潜力。近年来，光氧化还原催化驱动磷酰基自由基的裂解重排正迅速成为一种强有力的获得具有不同反应性的自由基的先进合成策略。值得注意的是，最近已报道的文献多集中于探索磷酰基自由基的β-裂解重排。相比之下，在可见光促进的磷酰自由基转化反应中，通过磷酰基自由基P-C键裂解的α-裂解模式II仍未被探索和揭示，其隐藏的反应活性有待于实际应用，从而进一步拓宽膦化学的反应空间（图1）。

图1. 光催化磷酰基自由基的裂解重排

（来源：Organic Letters）

Bentrude和Roberts等人的早期研究表明，P(X-R')R3自由基中取代（α-裂解II）和氧化（β-裂解）途径之间的竞争是由R'-X键和P-R键的相对键强度决定的，两者可以通过改变亲核试剂或R基团来调节。基于此，中南大学阳华/陈凯课题组设想在合理设计的光催化转化过程中是否可借助基团调节有效调节反应途径，实现长期以来具有挑战性的磷酰自由基α-断裂II并揭示其合成应用（图1）。考虑到O-H键的强度通常比O-C键的强度强，如果同时降低P-R键的强度，则可能抑制P(O-H)R3自由基的β-理解。对于亲核试剂，该课题组在这项工作中考虑了水，而不是广泛研究的醇和羧酸。对于P(OH)R3中间体中的R取代基，该课题组通过对其键解离能（BDE）的初步计算发现烷基膦和芳基膦的P-C键（9.7 kcal/mol vs 30.0 kal/mol）存在明显差异，这可能为设计的转化中调整磷酰基自由基裂解模式提供充足的空间（图2a）。根据以上基本原理，该课题组揭示了一种前所未有的光诱导策略，用于PR3(OH)自由基中间体的选择性α-裂解II，允许在温和条件下进行烯烃的氢烷基化/氢氟烷基化（图2b）。

图2. 本课题的设计思路及研究工作

（来源：Organic Letters）

为验证上述猜想，作者以2-(1-苯基乙烯)吡啶（1a）和市售的P(III)试剂PnBu3（2a）作为模型底物，对包括溶剂、光催化剂以及光源等在内的实验参数进行了大量筛选。研究结果表明：以[Ir(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6（PC1）为光催化剂，使用0.5当量的冰醋酸作为添加剂，甲苯作为溶剂，在氩气气氛及30 W 450 nm蓝光照射下，反应24小时可以以最优75%的分离产率获得目标产物3。

在获得上述最佳反应条件后，作者对烯烃的底物范围进行了考察（图3）。研究表明，各种取代的2-(1-苯基乙烯基)吡啶以及4-乙烯基吡啶均可以中等至良好的收率获得相应的目标产物。其次，当吡啶环被苯并噻唑或苯基替代时，预期的转化也可以顺利进行，但产物的收率较低，这表明吡啶基团可能对提高反应活性起重要作用。此外，乙烯酮、丙烯酰胺以及三氟烯烃均在此体系中展现出良好的兼容性，可以获得相应的产物21-26。

图3. 烯烃的底物范围

（来源：Organic Letters）

随后，作者对三价膦试剂的普适性进行了考察，结果表明各种对称的三烷基膦2b-2d以及不对称的三价膦2e-2n均适用于该反应体系（图4）。有趣的是，当使用不对称的膦作为三价膦试剂（2e-2h）时，反应观察到P-C键的选择性断裂，得到单一的氢烷基化产物。然而，当探索不对称取代的烷基苯基膦2i-2n时，则观察到竞争性加氢反应，得到氢烷基化产物的同时会伴随着氢化副产物35的生成，该反应结果可以通过形成的P(OH)R3自由基的α-和β-裂解模式之间的竞争来合理化。值得注意的是，从反应结果来看，芳基<伯基<仲基<叔基 P-C键裂解的反应顺序与磷酰自由基中的相关BDEs非常一致，这些结果进一步证实了α-和β-裂解途径之间的竞争可以通过调节R取代基来合理调节。

图4. 膦的底物范围

（来源：Organic Letters）

为了深入理解此反应的机理，作者进行了一系列控制实验（图5）。首先，Stern-Volmer实验表明PnBu3可以猝灭激发态光催化剂PC1*。其次，当使用稳定的三叔丁基膦四氟硼酸盐在碱存在的情况下原位生成PtBu3时，氢叔丁基化产物29的产率明显提高，这表明PR3的化学不稳定性可能是产率较低的原因。此外，当额外加入3.0当量的DABCO•(SO2)2（DABSO）时产物29的生成被完全抑制，以48%的产率得到了产物36，表明在反应过程中形成了叔丁基自由基。最后，自由基捕获实验、自由基钟实验和氘代实验表明反应涉及自由基过程和碳负离子中间体。

图5. 控制实验

（来源：Organic Letters）

在上述控制实验的研究基础上，作者结合DFT计算（详见SI ）给出了此反应合理的反应途径（图6）。首先，在可见光的照射下光催化剂被激发，引发反应。而后激发态的光催化剂被nPBu3还原猝灭，形成膦自由基阳离子。产生的膦自由基阳离子被水亲核攻击并在另一膦分子的作用下去质子化，生成关键的磷酰自由基中间体II。然后，磷酰自由基中间体II优先经α-裂解II发生P-C断裂生成烷基自由基，并被烯烃1a捕获生成中间体III。最后，III中的吡啶单元被R3PH+质子化，而后发生单电子还原和质子化得到氢烷基化产物3。此外，通过调整R取代基，磷酰自由基中间体II的β-断裂也是可行的。在这个竞争途径中，氢原子从中间体II转移到烯烃1a，然后进行质子化和SET还原，产生加氢副产物35。

图6. 可能的反应机理

（来源：Organic Letters）

综上所述，中南大学阳华/陈凯课题组基于三价膦和水形成的•P(OH)R3自由基，在光氧化还原催化条件下揭示了一种磷酰基自由基的选择性α-裂解II策略。该策略成功通过改变P(OH)R3自由基中R取代基，抑制了热力学上有利的β-裂解过程，使反应通过动力学上受控的α-裂解方式裂解P-C键进行。基于该策略，三价膦试剂首次被创新地用作烷基前体试剂，可以产生包括伯、仲、叔烷基以及缺电子氟烷基在内的自由基，用以实现烯烃的氢烷基化/氟烷基化。此外，作者通过控制实验和DFT计算阐明了反应的具体途径和选择性α-裂解的内在原因。该研究工作将加深和丰富相关研究工作者对磷酰自由基化学的认识。

论文信息：

该工作近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c03632），中南大学化学化工学院阳华教授和陈凯副教授为论文共同通讯作者，论文第一作者是中南大学2021级博士研究生谢珍珍同学。（论文作者：Zhen-Zhen Xie, Zi-Hao Liao, Yu Zheng, Chu-Ping Yuan, Jian-Ping Guan, Ming-Zhi Li, Ke-Yi Deng, Hao-Yue Xiang, Kai Chen,* Hua Yang*）该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。

课题组简介

阳华教授课题组自2011年成立以来，一直致力于有机小分子催化剂的设计、合成及其在不对称合成中的应用；在可见光催化烯烃官能团化、含氟杂环的构建以及不对称自催化体系等研究领域取得了诸多进展。迄今为止，相关研究在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Comm., Chem. Eur. J.等国际知名期刊上发表论文80余篇。课题组目前有博士生6名，研究生16名。

教授简介

阳华教授，中南大学“升华学者”特聘教授，博士生导师，化学化工学院副院长。1998年获得四川大学有机化学专业硕士学位后，赴美留学深造。2011年回国后加入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，阳华教授一直致力于有机合成，不对称催化，可见光催化及手性药物分子的全合成研究工作，主持国家自然科学基金，湖南省科技厅重点项目，参与多项美国NSF以及NIH的基金研究工作。研发出具有优异性能的有机催化剂“Hua Cat”，通过精细化学品公司-- Sigma-Aldrich公司已实现商品化，在全球销售。近年来，以第一作者/通信作者身份在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Comm., J. Org. Chem.等世界一流期刊上发表学术论文80余篇。

陈凯副教授，男，博士，硕士生导师。2009年本科毕业于南开大学，2014年博士毕业于北京大学化学与分子工程学院。致力于计算化学与有机化学结合研究催化反应机制及新反应设计，在过渡金属催化烯炔环异构化反应，可见光诱导的胺化、氟化及硼化反应，有机催化环加成反应研究中取得系列进展。近年来主持国家自然科学基金青年项目1项，湖南省自然科学基金1项，广东省自然科学基金1项，博士后基金面上项目和特殊资助项目各1项。在J. Am. Chem. Soc ., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal, Chem, Org. Lett. ,《中国科学化学》等期刊发表文章60余篇，其中以第一作者或通讯作者（包括共同通讯）发表论文30余篇。

邀稿

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