免疫联合抗血管生成治疗TNBC，“Chemo-free”方案初现成果 | 2023 SABCS

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撰文丨羊羊

于12月5-9日在美国举行的2023年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上，学术争鸣的国际大会现场，一项由邵志敏教授作为PI的“sitravatinib +替雷利珠单抗联合或不联合nab-紫杉醇治疗局部复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的II期研究（SPARK研究）”传递了中国之声。

为了向临床医生传递肿瘤领域的新观念、新知识和新技术，鼓励和支持我国临床肿瘤医学研究与创新，医学界传媒特邀复旦大学附属肿瘤医院范蕾教授进行解读，为国内临床医生传递最新大会资讯。

图1.研究Poster

TNBC免疫治疗进展显著，

免疫诱导策略亟待探索

TNBC占所有乳腺癌的15％-20％，其特点是发病年龄小、侵袭性强、术后复发率和内脏转移率高、预后差。目前，化疗仍然是转移性TNBC治疗的基石，一线标准治疗方案包括单药紫杉类或蒽环类化疗，铂类药物也有一定的作用，但地位仍存争议。

相较于其他亚型， TNBC因具有PD-L1高表达、肿瘤突变负荷高、肿瘤淋巴细胞浸润程度高等独特的分子特点使得免疫治疗探索成为可能。近年来，免疫治疗的进展为PD-L1阳性TNBC带来了新的选择，并权威指南纳入一线推荐方案。其中，KEYNOTE-355研究评估了PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合标准化疗一线治疗晚期TNBC患者的III期临床试验，其结果证实了在PD-L1高表达（CPS≥10）患者中免疫治疗联合化疗可显著改善患者的无进展生存时间（PFS）和总生存（OS），并通过FDA适应症的获批。

然而，范蕾教授表示:“尽管免疫治疗是TNBC领域的主要进展之一，但其有效性仅限于PD-L1阳性的TNBC患者，如何扩大可能从免疫疗法中获益的TNBC患者人群值得深入探讨。同时，探索能够增强TNBC响应免疫检查点抑制剂治疗的免疫诱导策略也非常重要。”

SPARK研究：

无化疗方案显示良好PFS改善

SPARK研究是多队列、II期临床研究，评估了替雷利珠单抗和Sitravatinib（一种广谱选择性受体酪氨酸激酶强效抗血管生成抑制剂）联合或不联合化疗方案的疗效和安全性。研究最初分为2个队列，探索了不同剂量sitravatinib联合替雷利珠单抗的“chemo-free”用于既往接受过≤3线治疗的晚期TNBC，其中队列A为sitravatinib（70mg）+替雷利珠单抗方案，队列B为sitravatinib(100mg)+替雷利珠单抗方案。基于2022年队列A和B研究结果中替雷利珠单抗+sitravatinib的优异疗效和良好安全性，研究新增了联合化疗方案的队列C，以探索替雷利珠单抗+sitravatinib（70mg）+白蛋白紫杉醇方案在晚期TNBC一线治疗的疗效和安全性。今年SABCS大会上报告了队列C的初步结果以及队列A和B的更新结果。

图2.研究设计

▌队列C

主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、1年总生存（OS）率和安全性/耐受性。最终共入组了37名患者，中位随访5.9个月后，在35例疗效可评估的患者中，ORR为77.1%，包括7例完全缓解（CR）和20例部分缓解（PR），DCR为97.1%，中位持续治疗时间为5.4个月，中位PFS尚未成熟。安全性方面，≥3级治疗相关不良反应的发生率为40.5%，严重不良事件的发生率为29.7%。

图3.队列C初步研究结果

▌队列A和B

更新结果显示，经过中位随访24.4个月和14.6个月后，队列A/B的中位PFS分别为8.2个月和5.4个月，目前中位OS数据成熟。此外，邵志敏教授团队还进行了Biomarker转化研究，发现免疫调节途径的抑制和代谢途径的激活促进了晚期TNBC的早期进展，而基线血管生成相关途径可能预测替雷利珠单抗联合sitravatinib的治疗反应。

图4.队列A/B研究结果更新

针对该研究，范蕾教授向我们介绍到：“本次研究结果的更新，亮点主要有三个方面。”

• 既往研究证实，抗血管生成治疗与免疫治疗具有协同作用，本研究证实了TNBC中免疫联合抗血管生成治疗具有“1+1＞2”的效果，并且探索了晚期TNBC早期进展和免疫联合抗血管治疗疗效预测的生物标志物。

• 本研究为既往多线治疗的晚期TNBC患者的“无化疗方案”奠定了基础。SPARK研究中，队列A采用了低剂量sitravatinib联合替雷利珠单抗“chemo-free”的方案设计，入组了超50%的二线及后线治疗mTNBC患者，中位PFS达到8.2个月。目前单药化疗仍然是晚期TNBC患者的二线及后线治疗中的主要选择，但其反应和生存率差强人意，并且后线治疗的患者体能状态差，常常无法耐受化疗，因此去化疗方案不仅大大提高了患者治疗的依从性和耐受性，也为化疗不敏感患者提供了更多的选择。

• 本研究为免疫联合抗血管生成及化疗一线用于所有晚期TNBC患者提供了广阔前景。目前，免疫联合化疗的一线方案仅适用于PD-L1阳性的晚期TNBC患者，如何为大多数PD-L1阴性的患者提供更为有效的治疗方案是目前临床诊疗的困局。在SPARK研究队列C中，观察到替雷利珠单抗+sitravatinib+白蛋白紫杉醇一线治疗晚期TNBC患者的客观缓解率可达77%，在展现出优异的抗肿瘤活性的同时显示出良好的耐受性，期望后续中位PFS和OS数据的公布，能够进一步证实免疫三联方案的优异性。

筛选免疫治疗获益人群，

“Chemo-free”方案初现成果

如何筛选免疫治疗的获益人群或者排除不获益的人群是当前TNBC免疫治疗的难点，邵志敏教授团队正在进行一系列的biomarker研究探索，了解可能的免疫耐药机制及免疫优势人群。

2019年，邵志敏教授团队根据不同基因特征，通过4个临床常用免疫组化标志物将TNBC分为4个不同的亚型，并在分子分型指导下开启了TNBC精准治疗。其中，针对TNBC中的免疫调节型，邵教授开创性地使用了三药联合方案：免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物+化疗，FUTURE系列伞形临床试验系列研究结果显示三联方案显示出非常高的有效率和较好的PFS。

此次替雷利珠单抗与Sitravatinib联合化疗的II期临床研究队列C进一步探索了对于mTNBC全人群的疗效，初步证实了上述三联联合方案的可行性。目前，免疫联合抗血管生成治疗方案在晚期TNBC中已经初见成效。未来，通过biomarker的筛选，明确获益人群，根据不同人群优化免疫联合治疗策略，拓展TNBC免疫治疗获益人群是非常重要的探索方向。

此外，范蕾教授表示：“虽然化疗仍然是既往接受过多线治疗的晚期TNBC患者的主流治疗方案，但患者对于化疗的耐受性差，且常常伴随着化疗剂量减少和治疗中断的情况。这部分患者需要更为有效且安全性更好的治疗方案。本研究中替雷利珠单抗联合抗血管生成治疗的‘Chemo-free’方案无疑为无法耐受化疗的患者提供了新的选择，并且带来了优于化疗药物的疗效、安全性和耐受性，是未来值得进一步探索和发展的方向。”

总结与展望

总体而言，随着基因组学的发展和TNBC分子分型的深入研究，免疫治疗正在改变TNBC的临床实践，并获得国内外指南的一致认可，以TNBC分子分型为导向的治疗策略有望为“分类而治”的精准治疗策略添砖加瓦。

未来，相信替雷利珠单抗+sitravatinib ±化疗方案将进一步完善晚期TNBC的治疗蓝图，填补目前PD-L1阴性及后线免疫治疗的空白。此外，在兼顾疗效和安全性的同时临床还需要考虑患者经济负担，这就需要我国创新药物的助力。对此，范蕾教授提到：“我们非常期待替雷利珠单抗能够在TNBC领域继续深耕细作，为我们带来更多惊喜，提供更多的‘中国声音’，确保中国患者能够使用到高效且负担得起的国产创新药。”

专家简介

范蕾 教授

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师硕导

• 复旦大学肿瘤学博士，硕士生导师

• 复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委委员

• 中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委委员

• 上海女医师协会乳腺专业委员会副主委

• 上海市医学会肿瘤靶分子分会青委副主委

• 中国抗癌协会国际医疗交流分会委员

• 上海市抗癌协会乳腺癌专委会青委委员

• 上海市医学会心身医学专委会委员

• 上海女医师协会科普委员会委员

• 哈佛大学医学院麻省总医院肿瘤中心Fellow

• 主持及参与国家级及上海市级基金多项

• SCI收录论文30余篇，第一及通讯作者文章20余篇，收录于《柳叶刀肿瘤》《JAMA Oncol》等

审核专家：范蕾教授

责任编辑：Sheep

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