克服当前CART疗法障碍的策略

CART在某些亚型B细胞白血病或淋巴瘤患者中已被证明具有令人印象深刻的治疗活性，在多发性骨髓瘤患者中也显示出有希望的疗效。然而，各种障碍限制了CAR-T细胞疗法在这些患者以及其他癌症，特别是实体肿瘤患者中的疗效和/或阻止了CAR-T细胞疗法的广泛使用。

与CAR-T细胞相关的主要挑战包括 严重的毒性 、 肿瘤迁移受限 、 浸润和激活 、 体内持久性欠佳 、 抗原逃逸 和 异质性 以及制备问题。超越传统结构的CAR设计的进化对于解决这些限制和扩大CAR-T细胞在更广泛的恶性肿瘤中的应用是必要的。

今天我们再来学习。

主要内容

1、Blueprint of CAR design.

CAR具有四个主要组成部分：胞外抗原结合域、铰链区、跨膜域和细胞内信号转导区。这些元件中的每一个都有不同的功能，可以通过多种方式进行CAR的优化

2、克服CART细胞的细胞因子毒性

3、克服CART细胞的on target off tumour毒性

• 由于CART的靶向抗原多为肿瘤相关抗原，如HER2、CD38、CD7、CD19等，通常在正常的组织上也有表达，可能会引起on target off tumour毒性，可以通过一下方式来优化以克服：

• Split CAR:抗原A和B同时结合，才能完全激活T；

• iCAR:包含针对特定非肿瘤抗原的抑制性CAR，需要肿瘤细胞上没有该抗原才能激活CART细胞;

• 靶向TAA的嵌合共刺激受体抗磷酸抗原δγT细胞；

• 利用嵌合细胞因子受体靶向肿瘤分泌细胞因子靶向肿瘤组织中的CART细胞活性；

• SynNotch CARs:一种TAA的受体驱动另一种TAA的受体表达，需要结合多个TAA来激活CAR-T细胞。

4、通过靶向多种抗原克服抗原逃逸、肿瘤异质性

5、增强持久性

• 使用低分化细胞群；
  

• 共表达41BBL；
  

• 增加肿瘤归巢和浸润
  

6、克服抑制性免疫微环境

在T细胞的大量研究中，显示通过抑制或阻断 PD-1/PD-L通路可以在一定程度上改善 T细胞的功能状态，恢复其对病原和肿瘤细胞的清除。目前多项相关抑制剂已经在超过1000 多项的临床试验中验证，已被批准用于黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌，经典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、头颈鳞状细胞癌等多种恶性肿瘤的治疗。PD-1 抑制剂联合 CAR-T 治疗也在临床试验中证实可以恢复 CAR-T细胞的功能，降低肿瘤负荷。

但是 PD-1/PD-L 抑制剂的使用仍存在许多问题，为了解决单抗疗效差的问题，通过基因工程将PD1通路的抑制整合到CAR-T 细胞有很多创新的尝试。包括显性负性 PD-1 受体、嵌合转化受体、PD-1/CD28共刺激信号的开关受体、CRISPR-Cas9 技术基因敲除、分泌PDL1 scFv和抗体等。

7、基因工程同种异体CAR-T细胞的公开临床试验

8、Life cycle of a CAR T cell and associated challenges to safe and effective therapy.

每个阶段有每个阶段的障碍。

小结

参考文献：

Rafiq S, Hackett CS, Brentjens RJ. Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Mar;17(3):147-167. doi: 10.1038/s41571-019-0297-y. Epub 2019 Dec 17. PMID: 31848460; PMCID: PMC7223338.